L'amiloidosi è una patologia rara caratterizzata dall'accumulo di aggregati proteici anomali che si depositano in diversi tessuti del corpo, con conseguente danno d'organo. L'amiloide è una sostanza proteica fibrillare che si accumula nella cute e negli organi interni in forma localizzata o diffusa e che si ritiene essere alla base dell'amiloidosi.
Cos'è l'Amiloide?
In campo medico, il termine "amiloide" fa riferimento a una classe di proteine insolubili caratterizzate da una struttura insolita. Queste proteine, quando si piegano in modo anormale, diventano insolubili e tendono ad aggregarsi, formando depositi peculiari in vari tessuti e organi del corpo. Questi depositi di amiloidi rappresentano un enigma clinico significativo e sono spesso associati a diverse malattie, tra cui l'amiloidosi e la malattia di Alzheimer.
L'amiloidosi, in particolare, è una condizione medica in cui si verificano accumuli di amiloide in diversi organi del corpo, causando danni significativi. La manifestazione dei sintomi varia in base al tessuto coinvolto. Ad esempio, quando l'amiloidosi colpisce il sistema renale, può portare a insufficienza renale progressiva, mentre l'accumulo in tessuti cardiaci può comportare disturbi cardiaci gravi, e così discorrendo.
Tipologie di Amiloidosi
Esistono molte forme di amiloidosi, le più comuni delle quali sono la AA, AL e ATTR:
- AA: La proteina di accumulo è definita amiloide sierica A e la patologia è legata a infiammazione cronica.
- AL: Si riscontrano invece depositi derivanti da frammenti delle immunoglobuline, in particolare delle loro catene leggere. L'amiloidosi AL è una malattia di pertinenza ematologica e si associa alla presenza di malattie linfoproliferative, in particolare il mieloma multiplo, talvolta anche in forma pre-sintomatica o di gammopatia monoclonale di significato incerto (detta MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance).
- ATTR: È causata da un accumulo della proteina transtiretina (TTR), che viene prodotta dal fegato. Gli organi maggiormente colpiti dalla patologia sono il cuore e il sistema nervoso. Per l’amiloidosi ATTR ereditaria sono disponibili patisiran e vutrisiran, i primi due farmaci basati sulla tecnica della RNA interference.
Attualmente si conoscono 24 differenti proteine alla base della malattia che possono determinare forme sistemiche o localizzate. Le forme sistemiche sono principalmente tre (identificate con le sigle AL, AA, ATTR) in cui la proteina che forma i depositi di amiloide è una proteina circolante.
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Amiloidosi Primaria (AL)
Nell’amiloidosi AL (primaria) il disturbo parte dal midollo osseo, il tessuto che si trova all’interno delle ossa e che produce i globuli rossi e i globuli bianchi del sangue. Gli anticorpi sono proteine composte da 4 subunità, 2 porzioni proteiche più corte (dette catene leggere) e 2 porzioni più lunghe (dette catene pesanti).
Amiloidosi Secondaria (AA)
Dunque, se un paziente presenta una condizione infettiva o infiammatoria da più di sei mesi, rischia di sviluppare l’amiloidosi AA. L’amiloidosi AA è una forma che si sviluppa in seguito a malattie infiammatorie croniche associate (ad es.).
Amiloidosi Familiare ATTR (Ereditaria)
L’amiloidosi familiare ATTR (o ereditaria), è una forma che può essere ereditata dai genitori. Questa forma di amiloidosi è associata alla mutazione della proteina transtiretina (TTR) prodotta dal fegato. Sono state identificate più di 100 mutazioni di TTR che possono alterare la struttura della proteina che diventa instabile e si ripiega a formare l’amiloide. La proteina TTR, anche nella sua forma normale, può formare fibrille amiloidi soprattutto all'interno del cuore, portando all'amiloidosi sistemica senile che colpisce prevalentemente gli anziani.
Sintomi dell'Amiloidosi
La presentazione della malattia può essere subdola e difficile da riconoscere per lunghi periodi, anche se talvolta sono presenti segni caratteristici - come l’ingrossamento della lingua o un particolare tipo di emorragie intorno agli occhi. A volte prevalgono sintomi legati alla perdita di proteine dal rene (con l’accumulo di liquidi a livello degli arti e dell’addome), alla neuropatia periferica, allo scompenso cardiaco o al malassorbimento intestinale con conseguente perdita di peso.
L’accumulo di proteina amiloide nei tessuti e organi può causare una serie di sintomi variabili a seconda dell’organo coinvolto.
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- Coinvolgimento cardiaco: Quando la proteina amiloide si deposita nel cuore, può manifestarsi con affaticamento e debolezza generale. I pazienti potrebbero avvertire difficoltà respiratorie, soprattutto durante l’attività fisica o quando si trovano in posizione sdraiata, e un dolore toracico sordo o opprimente. Altre manifestazioni includono palpitazioni e battiti cardiaci irregolari, che possono causare vertigini e sensazioni di instabilità.
- Coinvolgimento renale: Se l’amiloide si deposita nei reni, uno dei primi segnali è la presenza di proteine nelle urine, una condizione nota come proteinuria. Con il progredire del danno renale, il paziente può sviluppare edema (gonfiore) localizzato, inizialmente visibile intorno agli occhi al risveglio o nelle caviglie e nei piedi durante il giorno.
- Sintomi neurologici: L’accumulo di amiloide nel sistema nervoso periferico o centrale può dare origine a una serie di sintomi debilitanti. La neuropatia periferica, una delle manifestazioni più comuni, si presenta con sensazioni di formicolio, intorpidimento e dolore, che tipicamente iniziano nelle estremità inferiori (piedi) e possono estendersi alle mani.
- Coinvolgimento gastrointestinale: Se l’amiloide si accumula nel tratto gastrointestinale, possono emergere sintomi debilitanti come nausea, vomito e alterazioni nelle abitudini intestinali, che includono diarrea o stitichezza croniche.
- Dolori articolari e rigidità: Quando l’amiloide si deposita nei tessuti articolari, il paziente può sviluppare sintomi che influenzano gravemente la mobilità. Dolori articolari persistenti e rigidità sono comuni, rendendo difficile eseguire movimenti semplici come piegare le ginocchia o sollevare le braccia.
- Coinvolgimento epatico: L’accumulo di amiloide nel fegato può portare a un ingrossamento dell’organo, noto come epatomegalia, che spesso può essere rilevato durante un esame clinico o tramite imaging.
- Sintomi generali: Alcuni pazienti possono manifestare segni sistemici di infiammazione e malessere, come febbre intermittente e stanchezza cronica.
Diagnosi dell'Amiloidosi
La diagnosi delle malattie legate all’amiloide richiede spesso una valutazione medica specializzata, che può includere test di laboratorio specifici per identificare la presenza e la quantità di proteina amiloide nei tessuti o negli organi coinvolti. La proteina amiloidogenica viene identificata utilizzando una varietà di tecniche microscopiche, immunoistologiche e biochimiche. Insieme devono essere effettuati ad es. ecocardiogramma e/o risonanza magnetica.
Le indagini iniziano già dall’ambulatorio: pochi minuti bastano per effettuare un agoaspirato di grasso periombelicale, un prelievo innocuo e di semplice esecuzione. Il campione in laboratorio è sottoposto ad una particolare colorazione che serve per evidenziare la presenza di eventuali depositi. Qualora l’agoaspirato di grasso periombelicale non porti alla diagnosi, ma persista il sospetto di amiloidosi, si può ricorrere alla biopsia di una ghiandola salivare. Anche questa procedura è semplice e poco dolorosa. Altre indagini importanti per la diagnosi sono l’ecografia dell’addome (per vedere alterazioni del fegato e dei reni) l’ecografia del cuore e l’elettrocardiogramma e in casi selezionati la risonanza del cuore e l’elettromiografia.
La diagnosi si conferma con una biopsia prelevando un frammento di tessuto dalla sede colpita. Il campione bioptico viene analizzato al microscopio, tramite una specifica colorazione, permettendo l'identificazione dei depositi di amiloide.
Trattamento dell'Amiloidosi
Sulla base del danno d’organo, specie cardiaco, vengono definiti diversi gruppi di rischio della malattia, che necessitano di approccio differenti: ad esempio, i pazienti con danno cardiaco maggiore sono più delicati e richiedono trattamenti meno intensivi. Identificare il tipo di amiloidosi e inserire il paziente in una scala di rischio è fondamentale per la terapia.
L’approccio terapeutico è simile a quello utilizzato per il mieloma multiplo, anche se talune combinazioni di farmaci sono leggermente diverse. Per trattare l’amiloidosi AL, in Italia è attualmente approvata la combinazione di daratumumab (anticorpo monoclonale antiCD-38), bortezomib (inibitore del proteasoma), ciclofosfamide (chemioterapico) e desametasone (cortisone). Per l’amiloidosi ATTR ereditaria sono disponibili patisiran e vutrisiran, i primi due farmaci basati sulla tecnica della RNA interference. L’eleggibilità al trapianto autologo di cellule staminali è fortemente influenzata dal danno cardiaco.
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Per gli altri (pazienti a basso rischio) la terapia di elezione è rappresentata dall’autotrapianto di midollo. Si tratta di prelevare le cellule staminali del midollo osseo dopo una blanda chemioterapia e l’uso di farmaci stimolanti il midollo osseo. In un secondo momento il paziente verrà sottoposto ad una chemioterapia intensiva per azzerare le cellule del midollo comprese quelle “incriminate” e si re- infonderanno le cellule staminali, che sono in grado di ricostituire la normale popolazione cellulare in breve tempo.
La terapia genica con patirisan e inotersen, farmaci che agiscono sulla produzione della transtiretina, riesce ad attenuare gli effetti sul sistema nervoso. Nei casi in cui i tessuti sono maggiormente danneggiati e qualora si instauri un quadro di insufficienza d'organo dovuta ad amiloidosi, il trapianto può essere l'unica alternativa terapeutica possibile.
Per i depositi di amiloide in aree isolate (amiloidosi localizzata), la radioterapia o la rimozione chirurgica del deposito di amiloide può rallentare la progressione della malattia. È anche importante attenuare i sintomi, ad es.
| Tipo di Amiloidosi | Trattamento |
|---|---|
| Primaria (AL) | Chemioterapia (melfalan, bortezomib e lenalidomide), trapianto di cellule staminali periferiche |
| Secondaria (AA) | Trattamento della malattia di base (es. colchicina per la febbre familiare mediterranea) |
| Familiare ATTR | Terapia genica con patirisan e inotersen |
La prognosi dipende dal tipo di amiloidosi e dagli organi colpiti. L'aspettativa e la qualità di vita variano a seconda dell'estensione dei depositi amiloidi, dell'età, dello stato di salute generale e della risposta alle cure.