Malattie del Metabolismo degli Aminoacidi: Cause, Sintomi, Diagnosi e Trattamento

Le malattie metaboliche, identificate anche come errori congeniti del metabolismo, sono più di 1.400, e fra queste uno dei gruppi di patologie più rappresentativo numericamente è costituito dalle aminoacidopatie. Queste condizioni comportano l’incapacità da parte dell’organismo di metabolizzare gli aminoacidi, ovvero le unità costitutive delle proteine.

Fenilchetonuria (PKU)

La fenilchetonuria (PKU) è una patologia del metabolismo degli aminoacidi che compare nei bambini nati senza la capacità di degradare normalmente un aminoacido detto fenilalanina. La fenilalanina, tossica per il cervello, si accumula nel sangue.

La fenilchetonuria (PKU) è un raro difetto metabolico ereditario a trasmissione autosomica recessiva, ed è dovuto a mutazioni nel gene che codifica per un enzima epatico, la fenilalanina idrossilasi (PAH), necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. A causa della carenza di PAH, si verifica un aumento della concentrazione di fenilalanina nel flusso sanguigno (iperfenilalaninemia o HPA), con effetti tossici per il cervello che finiscono per compromettere il normale sviluppo del sistema nervoso centrale.

La PKU è caratterizzata da disabilità intellettiva, microcefalia, deficit motori, rash eczematoso, disturbi dello spettro autistico, epilessia, ritardo dello sviluppo, deficit di accrescimento, comportamenti aberranti e sintomi psichiatrici.

In mancanza dell'enzima necessario per convertire la fenilalanina in tirosina, la fenilalanina inutilizzata si accumula e i suoi livelli nel sangue aumentano. Le forme di fenilchetonuria classica e moderata sono caratterizzate da un colore estremamente chiaro della pelle e dei capelli e da occhi blu (ipopigmentazione) poiché la fenilalanina non può trasformarsi in melanina, il pigmento responsabile della colorazione della pelle e dei capelli. Caratteristico è anche l'odore di urine di topo o di muffa della pelle e delle urine.

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Il programma di screening neonatale per la fenilchetonuria/iperfenilalninemia, obbligatorio in Italia dal 1992 e oggi compreso nello screening neonatale esteso, ha permesso di prevenire le gravi complicanze associate alla malattia. La conferma diagnostica si basa sul dosaggio della fenilalanina nel sangue (v.n. 30-120 µmol/l). Per distinguere la fenilchetonuria dai difetti di cofattore (BH4) viene eseguito il dosaggio delle pterine urinarie e dell'attività dell'enzima diidropterina reduttasi (DHPR).

Trattamento della PKU

Il trattamento si basa prevalentemente su un rigoroso regime alimentare a basso contenuto di proteine (e quindi di Phe), che i pazienti devono seguire per tutta la vita, e una supplementazione proteica (miscele aminoacidiche prive di fenilalanina, alimenti a fini medici speciali). Alcuni pazienti rispondono bene alla terapia codiuvante con tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore essenziale della fenilalanina idrossilasi.

L'obiettivo del trattamento è ridurre e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti raccomandati in base all'età, al fine di garantire un normale sviluppo neuropsicomotorio. Il trattamento dietetico, che ancora oggi rimane il cardine della terapia, va iniziato il più precocemente possibile e deve essere continuato per tutta la vita, specialmente nelle pazienti femmine in età fertile. Esso si basa su una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina, integrata con miscele di aminoacidi prive di fenilalanina e supplementate con vitamine, oligoelementi e acidi grassi essenziali. Allo scopo di ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue, è stato utilizzato un enzima, la fenilalanina Ammonio Liasi (PAL), che è in grado di convertire la fenilalanina in ammoniaca e acido trans-cinnamico. L'enzima, ottenuto mediante tecnologie del DNA ricombinante, è stato coniugato a Polietilenglicole (PEG) per ridurne la capacità di stimolare una risposta immunitaria.

Tutti i pazienti affetti da fenilchetonuria necessitano di una presa in carico presso il Centro di clinico riferimento Regionale per le malattie metaboliche dove opera un team multidisciplinare dedicato (medico metabolista, dietista, neurologo, psicologo, assistente sociale). Il programma di controllo clinico della crescita e dello sviluppo, biochimico, nutrizionale e neuropsicoevolutivo ha una periodicità che dipende dal tipo di deficit enzimatico e dall'età del paziente ma viene comunque adattato alle esigenze individuali.

La gravidanza rappresenta un evento particolarmente impegnativo per le donne affette da fenilchetonuria. Infatti, nel corso della gravidanza, valori di fenilalanina nel sangue al di sopra del valore limite hanno un effetto teratogeno (provocano malformazioni) sul feto e possono causare aborti ripetuti, ritardo di crescita intrauterina, microcefalia, disabilità intellettive, malformazioni cardiache, dell'apparato digerente e facciali. Per prevenire le conseguenze della sindrome da Fenilchetonuria (PKU) materna sono necessari una rigorosa aderenza al trattamento dietetico e uno stretto controllo clinico e biochimico prima e durante tutta la gestazione. Numerosi studi hanno evidenziato un normale sviluppo fetale quando i livelli di fenilalaninemia materna sono mantenuti tra 120 e 360 μmol/l. Pertanto fin dall'inizio dell'età fertile le pazienti devono essere informate su quanto sia necessaria la programmazione di un'eventuale gravidanza per poter prevenire il rischio di gravi malformazioni dell'embrione e del feto.

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Leucinosi o Malattia delle Urine a Sciroppo d’Acero

La leucinosi o malattia delle urine a sciroppo d’acero è un errore congenito, autosomico recessivo, del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata dovuto al deficit di un complesso multienzimatico mitocondriale. I sintomi compaiono, in genere nella prima settimana di vita e sono caratterizzati da difficoltà nell’alimentazione (con rifiuto e/o vomito), letargia e progressivo sviluppo di un quadro neurologico caratterizzato da ipertonia degli arti, opistotono, stereotipie, coma, insufficienza respiratoria centrale che può portare alla morte se non precocemente e adeguatamente trattato. Altre manifestazioni frequenti sono l’ipoglicemia, la cheto acidosi metabolica e l’iperammonemia (più raramente). La diagnosi di conferma si basa sul riscontro di elevati livelli plasmatici di tutti e tre gli aminoacidi ramificati e sulla costante presenza di alloisoleucina (biomarcatore della patologia).

Tirosinemia

La tirosinemia è una malattia ereditaria del catabolismo della tirosina, responsabile di una severa epatopatia, di una tubulopatia renale generalizzata e di una polineuropatia periferica acuta di tipo porfirico.

Tirosinemia Tipo I (Epatorenale)

La tirosinemia epatorenale (tirosinemia di tipo I) è una malattia essenzialmente epatica. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia avviene nel corso delle prime settimane o mesi di vita (normalmente entro il sesto mese) manifestandosi in una severa insufficienza epatica, con sindrome emorragica, ipoglicemia, ittero, edema, ascite, epatosplenomegalia. Circa il 20% dei pazienti giunge alla attenzione medica in epoca più tardiva, in quanto la malattia epatica può presentarsi anche in una forma cronica con segni clinici più aspecifici (epatomegalia isolata, ipertransaminasemia moderata, vomito cronico, anoressia, scarsa crescita) che possono ritardare la diagnosi. Molto importante sottolineare che tutti i pazienti, sia quelli con esordio acuto che quelli con forma cronica, sviluppano una degenerazione cirrotica (micro/macronodulare) e il rischio di insorgenza di un epatocarcinoma precoce è elevatissimo.

Per quanto riguarda manifestazioni di tipo nefrologico, si presenta generalmente una disfunzione tubulare di tipo generalizzato (sindrome di Franconi). A livello istologico, si possono anche associare lesioni tubulo-interstiziali ad una sclerosi glomerulare. La perdita urinaria dei fosfati è all’origine del rachitismo ipofosfatemico vitamino-resistente, che rappresenta una delle complicazioni più frequenti della malattia. In certi casi, la sindrome di Fanconi diviene irreversibile e costituisce il problema medico principale. All’esame ecografico si trova frequentemente una nefromegalia, che può essere associata a nefrocalcinosi.

Tirosinemia Tipo II

La tirosinemia tipo II o oculocutanea è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da cheratosi palmo-plantare ed erosioni corneali con fotofobia a volte associata a ritardo mentale. E’ dovuta al deficit di un enzima presente a livello epatico renale che trasforma la tirosina in paraidrossifenilpiruvico. La manifestazione avvengono generalmente in età neonatale anche se sono stati segnalati casi anche in pazienti già adulti. La degenerazione nel lungo termine si ha in una diminuzione della acuità visiva, opacità corneale, astigmatismo, cornea plana ambliopatia e glaucoma. A livello cutaneo invece si rappresenta con ipercheratosi palmo-plantare con assenza di prurigine, con pigmentazione normale e con dolore talmente intenso da impedire la deambulazione nei casi più gravi. La manifestazione di deficit neuro cognitivo di vario livello è stata riscontrata in circa la metà dei casi. Il trattamento si basa su una dieta povera di fenilalanina e tirosina unitamente all’assunzione per via orale di retinoidi per contrastare le lesioni cutaneee. La dietoterapia consente di ridurre l’ipertirosinemia e vanta un rapido miglioramento dei problemi oculocutanei.

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Tirosinemia Tipo III

La tirosinemia tipo III è dovuta al deficit dell’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi. La malattia è stata riscontrata in soli 20 casi documentati che presentavano manifestazioni neurologiche in assenza di sintomi epatorenali e cutanei. Il quadro clinico è caratterizzato da ritardo cognitivo, atassia, iperreflessia, tremori, microcefalia e convulsioni. La malattia, se diagnosticata tempestivamente (alla nascita), consente ai pazienti una vita normale.

Iperornitinemia

L’Iperornitinemia è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da accumulo nel sangue di ornitina a causa del deficit dell’enzima mitocondriale ornitina aminotransferasi. Vi sono 2 forme genetiche, una sensibile alla Piridossina e l’altra che invece ne è resistente. Il coma iperammonemico costituisce l’esordio in età neonatale, con successivo rapido ristabilimento definitivo dei valori di ammonemia. Se non curata la malattia può portare a miopia e cecità notturna in età infantile, con conseguente restringimento del campo visivo. Tra i 10 ed i 20 anni si hanno cataratte sottocapsulari posteriori che si evolvono in cecità in età adulta avanzata. In alcuni casi si riscontra un leggero deficit neuro cognitivo. Il trattamento si basa sull’assunzione di piridossina nei pazienti sensibili e dura tutta la vita per avere valori di ornitinemia normalizzati.

Acidemia Glutarica I

L’acidemia glitarica tipo I è una patologia neuro-metabolica che porta a ricorrenti gravi encefalopatie cicliche. Fin dia primi giorni di vita si possono riscontrare ipotonia e perdita di capacità motoria. Il trattamento consiste in una rigida dietoterapia a basso contenuto di lisina, unitamente al supplemento di carnitina. Dai 6-7 anni la dieta diviene meno restrittiva, anche se recenti studi mettono in dubbio ciò, in favore di una continuazione della dieta a vita.

Acidemia Isovalerica

L’acidemia Isovalerica o Aciduria Isovalerica è una malattia metabolica ereditaria legata al metabolismo della leucina e si traduce in un accumulo di acido isovalerico. Esistono due tipi di manifestazioni della malattia, una che si palesa a pochi giorni dalla nascita, l’altra che si palesa in età infantile e può scomparire. Nel primo caso i sintomi si manifestano in vomito, perdita di peso, malnutrizione ed una perdita di energia che può degenerare in coma e può portare al decesso. Nel secondo caso i sintomi si manifestano durante l’età infantile, possono regredire fino a scomparire nel tempo ed hanno generalmente come causa infezioni o dieta iperproteica. La terapia è rappresentata dalla dietoterapia di tipo ipoproteico, allo scopo di limitare l’assunzione di leucina e ridurre al minimo la formazione di acido isovalerico.

Acidemia Propionica

L’Acidemia Propionica è una malattia metabolica ereditaria, che a causa del deficit di un enzima, porta ad un accumulo nell’organismo di metaboliti tossici come l’acido propionico. Le manifestazioni variano in base alla forma, la più grave in età neonatale (difficoltà nell’alimentazione, vomito, problematiche neurologiche, acidosi metabolica e riduzione numerica de cellule nel sangue) a quelle più leggere in cui compaiono successivamente ed in modo intermittente in seguito a stress come febbre, vomito, traumi e possono presentarsi inoltre distonia, coreoatetosi e demenza. Vi è inoltre una forma progressiva cronica che si caratterizza in un ritardo nella crescita, vomito ricorrente, ipotonia, ritardo psicomotorio, disturbi del movimento, convulsioni. La malattia può degenerare in deficit cognitivo, neuropatia ottica, pancreatite, cardiomiopatia, disfunzione immunitaria, dermatite. La malattia può essere tenuta sotto controllo con una dieta ipoproteica ed assunzione di carnitina, favorendo l’eliminazione di metaboliti tossici.

Acidemia Metilmalonica

L’Acidemia Metilmalonica è una malattia metabolica ereditaria, difetto congenito del metabolismo della vitamina B12. La forma più comune è la cbIC, mentre vi sono casi estremamente rari di cbID, cbIF, cbIJ. L’esordio varia dall’età neonatale all’età adulta e la malattia si palesa con ritardo dello sviluppo, affatiacmento, anoressia, convulsioni, letargia. La cbIC si manifesta con microcefalia, deterioramento neurologico acuto e retinico e gravi problematiche cerebrali. La cbID si manifesta con grave difficoltà nell’apprendimento, nel movimento e deambulazione, disturbi comportamentali. La cbIF si manifesta con stomatiti, ipotonia, malformazioni cardiache, rash cutaneo. La terapia consiste nella somministrazione di compositi al fine di eliminare residui tossici nell’organismo o aumentare l’attività metabolica carente attraverso iniezioni intramuscolari di idrossicobalamina, con integrazione di L-carnitina e betaina anidra ed acido folico per via orale.

Deficit di Beta-Chetotiolasi

Il Deficit di Beta-Chetotiolasi è una malattia metabolica ereditaria inerente il metabolismo dei corpi chetonici ed il catabolismo della isoleucina. La diagnosi precoce, una leggera dieta ipoproteica ed una buona gestione della chetoacidosi, può evitare conseguenze cliniche. La malattia si presenta con episodi chetoacidosici solitamente gravi, intermittenti con intervalli asintomatici tra essi. Gli episodi tendono in alcuni casi a presentare letargia o coma.

Difetti della Acil-CoA Deidrogenasi

Difetti della Acil-CoA Deidrogenasi a Catena Media (MCAD)

Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. La malattia si manifesta nel neonato dai 3 mesi ai due anni di vita con ipoglicemia ipochetonica, vomito, letargia, convulsioni e coma, che può avere esito letale in assenza di azione medica. Vi sono tuttavia alcuni casi di pazienti che non presentano sintomi a vita. Le crisi nel soggetto si presentano con letargia, convulsioni, arresto respiratorio, epatomegalia e rischio di arresto cardiaco in caso di assenza di terapia di emergenza. A seguito di queste crisi, vi è il rischio di lesioni cerebrali che possono sfociare in danni neurologici permanenti. La terapia ha come primo obiettivo l’evitare il digiuno e l’assunzione di trigliceridi a catena media.

Difetti della Acil-CoA Deidrogenasi a Catena Molto Lunga (VLCAD)

Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga nei mitocondri. La malattia ha 3 fenotipi principali. La forma grave dell’età infantile, esordisce entro il primo anno di vita ed è ad elevato tasso di mortalità e si manifesta con ipoglicemia ipochetonica, cardiomiopatia, aritmia cardiaca ed epatopatia. La forma moderata dell’età infantile esordisce dall’età neonatale alla prima infanzia e si segnala ipoglicemia ipochetonica, cardiomiopatia ed il tasso di mortalità è basso. La forma miopatica ad esordio tardivo si manifesta generalmente dai 10 anni e si manifesta a seguito di sollecitazioni quali l’esercizio fisico, il digiuno, lo stress e le brusche variazioni di freddo e caldo, in questi casi si riscontrano intolleranza all’esercizio fisico, rabdomiolisi, mialgia e mioblobinuria. La terapia, da adottarsi in caso di primi segni di scompenso, consiste nell’evitare il digiuno e seguire una dieta povera di grassi a catena lunga, con integrazione di trigliceridi a catena media.

Deficit della Proteina Trifunzionale Mitocondriale

Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. Si caratterizza in una forma grave, solitamente letale, che si manifesta con cardiomiopatia, steatosi epatica, neuropatia e miopatia scheletrica. Vi è inoltre una forma meno grave che solitamente si manifesta entro i 18 mesi di vita e spesso scaturisce da un digiuno prolungato e/o una malattia concomitante, anche questa forma può essere letale. La forma lieve esordisce in un lasso di tempo che va dai primi mesi di vita sino all’adolescenza e si manifesta con neuropatia periferica con rabdomiolisi episodica, scaturita dal digiuno prolungato, l’esercizio fisico o l’esposizione caldo/freddo. Raramente si riscontrano casi con esordio nell’età adulta. La terapia consiste in una dieta povera in grassi in associazione ad un ridotto apporto di acidi grassi a catena lunga, poi sostituiti da acidi grassi a catena media.

Deficit di Uptake della Carnitina

Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. La patologia, potenzialmente letale, si manifesta con ipoglicemia ipochetonica, letargia ed epatomegalia, difficoltà nell’alimentazione. Le cause che innescano le manifestazioni sono generalmente il digiuno e malattie comuni come infezioni delle vie respiratorie e gastroenterite. Spesso i sintomi si presentano con ipotonia muscolare e cardiopatia infantile progressiva che può sfociare in una insufficienza cardiaca.

Glicogenosi Tipo I

Malattia metabolica ereditaria caratterizzata da accumulo gi glicogeno e grassi in alcuni tessuti ed in particolare di reni e fegato. Le manifestazioni avvengono nella prima infanzia e consistono in alti livelli di acido urico nel sangue, alti livelli di Colesterolo e trigliceridi nel sangue, ingrossamento della milza, acidosi lattica, e crisi convulsive da ipoglicemia, diarrea ed episodi di sanguinamento come epistassi. Nella forma “b” di Glicogenosi di tipo I si riscontra l’insorgenza di malattie autoimmunitarie ed infezioni ricorrenti. La patologia porta ad osteoporosi, ritardo nella crescita, ritardo nello sviluppo puberale, disturbi renali e sviluppo di tumore al fegato dato da formazione di adenomi epatici. Il trattamento, attualmente non risolutivo, punta alla prevenzione dell’insorgere di complicazioni mediante dietoterapia. Al fine di evitare l’ipoglicemia sono necessari pasti frequenti, alimentazione artificiale notturna e a seguire l’assunzione di amido crudo per via orale. Per evitare l’acidosi occorre l’assunzione in limitate quantità di fruttosio e galattosio ed assunzione di bicarbonato per via orale. In caso di ipertrigliceridemia si assume colestiramina e statine. In caso di iperuricemia si assume allopurinolo. Nel caso di insufficienza renale grave, l’unica opzione è rappresentata dal trapianto di rene.

Galattosemia Classica

Malattia metabolica rara che consiste nel deficit del metabolismo del galattosio. I primi sintomi compaiono alla nascita, in concomitanza con l’ingestione di latte materno o in polvere vi sono difficoltà alimentari, seguiti da ritardo della crescita, ittero e tendenza ad emorragie ed ipoglicemia (indicatori di un danno epatico). Il quadro degenera successivamente in setticemia e morte entro il primo anno di vita. Il trattamento consiste in una dieta a basso contenuto di galattosio, con integrazioni di calcio, vitamina D e vitamina K per prevenire la diminuzione della massa ossea.Il trattamento purtroppo, benchè venga eseguito tempestivamente ed in modo adeguato, può non scongiurare del tutto l’insorgenza di complicazioni a lungo termine come i deficit motori.

Altre Malattie Metaboliche

• Malattia di Fabry: difetto del metabolismo dei glicosfingolipidi, dovuto alla riduzione o assenza di attività dell'enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A.
• Malattia di Gaucher: patologia da accumulo lisosomiale secondaria al deficit di glucocerebrosidasi.
• Malattia di Pompe: malattia rara progressiva geneticamente ereditata che provoca debolezza muscolare.
• Deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD): malattia genetica che interessa il ciclo metabolico dell’uretra.
• Deficit di AADC: malattia genetica rara che colpisce il cervello, interferendo con la comunicazione tra cellule nervose.

Screening Neonatale

La fenilchetonuria è una delle patologie che vengono rilevate tramite screening neonatale. In Italia possono non aver ricevuto una diagnosi i soggetti nati prima dell’introduzione dello SNE (2016), oppure gli individui nati in Paesi in cui non è previsto. Tali soggetti vengono talvolta inquadrati, in modo generico, come affetti da disturbi dello spettro autistico o da alterazioni neurologiche. È importante essere a conoscenza di questo gruppo variegato di patologie per poterle ricercare ed eventualmente diagnosticare in quei soggetti che non hanno avuto la fortuna di ricevere una diagnosi precoce.

Iperprolinemia

Relazioni causa-effetto tra deficit di prolina ossidasi e manifestazioni cliniche nella HPI sono difficili da provare per due ragioni. Primo, la maggior parte dei pazienti probandi con HPI sono stati identificati nel corso di accertamenti per alcuni problemi clinici, e questo introduce una distorsione. In secondo luogo, e forse è la cosa più importante, l'HPI è tipicamente una diagnosi di esclusione, ossia tutti i casi di iperprolinemia familiare non dovuti a deficit di P5C deidrogenasi (HPII) sono considerati HPI. Sfortunatamente, l'attività della prolina ossidasi non è espressa nei leucociti normali o nei fibroblasti in coltura. La diagnosi di HPI tipicamente non è confermata dalla dimostrazione diretta del deficit di prolina ossidasi, così l'eterogeneità dell'eziologia è possibile, se non probabile.

Il fenotipo metabolico dell'HPI è stato scoperto in un probando con nefropatia tipo Alport. Non avrebbe dovuto esserci nessun malinteso per quanto riguarda l'associazione tra iperprolinemia e malattia renale, in questo pedigree: l'iperprolinemia segregava come un fenotipo autosomico recessivo, mentre il fenotipo renale chiaramente segregava con modalità autosomica dominante.

Per contro, studi prospettici di probandi con HPI identificati mediante screening neonatale indicano che il disordine metabolico non è necessariamente associato con manifestazioni cliniche. Queste osservazioni suggeriscono fortemente che la HPI è una condizione relativamente benigna nella maggior parte degli individui nella maggior parte delle circostanze.

Le concentrazioni plasmatiche della prolina sono 5-10 volte più alte che nel normale (700-2400 microM contro 51-271 microM del normale) e, in media, sono più basse che nella HPII. La prolina urinaria è aumentata, e il disordine può essere riconosciuto tramite screening urinario neonatale, ma deve essere distinto da altre cause di iminoaciduria ereditarie e fisiologiche.

Fortunatamente, a motivo delle loro conseguenze cliniche, che, per quanto se ne sa ora, sono modeste, non ci sono significative indicazioni alla terapia nelle iperprolinemie. La prolina è prontamente sintetizzata dai precursori. Inoltre, la maggior parte delle proteine della dieta contiene prolina. Tentativi di terapia dietetica, in pazienti affetti da HPI e HPII, tramite restrizione dietetica, hanno portato ad un controllo solo modesto dei valori plasmatici della prolina, senza apparentemente causare danno al soggetto e senza alcun impatto nel fenotipo clinico. Non ci sono evidenze che l'iperidrossiprolinemia sia associata con un fenotipo clinico e, quindi, attualmente non vi sono indicazioni ad una terapia.

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