I mitocondri svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento dei livelli fisiologici di ROS all’interno delle cellule. Studi recenti hanno individuato una possibile relazione tra disfunzioni a livello mitocondriale e patogenesi di disturbi metabolici come obesità, sindrome metabolica e diabete mellito di tipo 2.
Sindrome Metabolica e Disfunzione Mitocondriale
La Sindrome Metabolica (MetS) prevede la co-presenza di obesità, insulino-resistenza, dislipidemia aterogena (trigliceridi alti, bassi livelli di HDL), ipertensione associata ad un aumento del rischio di diabete mellito di tipo 2 (T2DM), steatosi epatica non alcolica, infarto del miocardio e ictus.
Disfunzioni a carico del mitocondrio possono portare a un’eccessiva generazione di ROS e danno cellulare. Ne risulta una sovrapproduzione di ROS che supera la difesa antiossidante cellulare, danneggia le macromolecole cellulari e colpisce le funzionalità e la vitalità cellulare.
Ruolo degli Adipociti
A livello degli adipociti stress ossidativo e disfunzione mitocondriale giocano un ruolo chiave per il progredire della malattia. L’eccesso di nutrienti negli adipociti porta ad un aumento compensatorio della beta ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale che si traduce in un eccesso di acetil coenzima A e in una aumentata produzione di NADH e FADH2. Ciò determina un incremento della fornitura di elettroni alla catena di trasporto degli elettroni (ETC) dei mitocondri.
L’eccessiva produzione di ROS travolge i sistemi di la difesa antiossidante ciò risulta in un ulteriore aumento dello stress ossidativo. Inoltre, l’aumentato accumulo di acido grasso libero (FFA) negli adipociti provoca l’attivazione dell’enzima NADPH ossidasi e ulteriore generazione di ROS in eccesso.
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Gli adipociti sottoposti a stress ossidativo esprimono marcatori di stress che sono riconosciuto dalle cellule natural killer (NK) e dai linfociti CD8. Inoltre, l’aumento dello stress ossidativo porta a un ulteriore declino della funzione mitocondriale danneggiando i componenti dell’ETC e altri costituenti mitocondriali ciò genera frammentazione mitocondriale e ulteriore declino dell’ossidazione e aggravamento della generazione di ROS.
L’apoptosi degli adipociti innesca la proliferazione dei macrofagi M1,rilascio di mediatori infiammatori e progressione di infiammazione sistemica e aggravamento della condizione di insulino resistenza.
Impatto sui Miociti e le Cellule Beta del Pancreas
L’aumentata disponibilità di FFA nei miociti porta ad un aumento della bio-genesi e ossidazione degli acidi grassi, di conseguenza il sovraccarico dei mitocondiri sfocia in un aumento dello stress ossidativo e a conseguente disfunzione mitocondriale.
I meccanismi di disfunzione mitocondriale coinvolgono inoltre anche le cellule beta del pancreas, determinando insulina resistenza a T2DM. L’aumentata richiesta metabolica sulle cellule beta del pancreas legata all’iperglicemia cronica porta a un eccessiva e persistente formazione di ROS, stress ossidativo e, infine, apoptosi delle cellule beta.
Il Ruolo della L-Carnitina
La L-carnitina, un derivato degli aminoacidi, da molti anni ha suscitato un immenso interesse per il suo effetto sulle malattie cardiovascolari. Trattasi di un amminoacido presente in natura che viene sintetizzato principalmente nel fegato e nei reni ed è necessario per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri, dove vengono ulteriormente scomposti per la beta-ossidazione per rilasciare energia.
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Insieme alla sua funzione significativa nel metabolismo dei grassi, è stato dimostrato che la L-carnitina può funzionare come antiossidante (spazzino dei radicali liberi) e agente antinfiammatorio, proteggendo i tessuti dai danni prodotti dalle specie reattive dell’ossigeno. L’effetto ipolipemizzante, le proprietà antinfiammatorie e la capacità di ridurre il danno ischemico sono tra i meccanismi attraverso i quali la L-carnitina esercita i suoi effetti benefici in diverse malattie cardiovascolari.
La L-carnitina aiuta con la produzione di energia scomponendo il grasso, migliorando l’efficienza dei mitocondri, riducendo lo stress ossidativo e l’infiammazione e alterando le concentrazioni di lipidi a causa della riduzione dei grassi nel sangue. La L-carnitina è, quindi, incaricata di supervisionare il corretto funzionamento del cuore e dei vasi sanguigni.
Meccanismi d'Azione della L-Carnitina
La L-carnitina supporta la funzione mitocondriale e la produzione di energia in diversi modi. Il meccanismo più cruciale è il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale per essere utilizzati per la produzione di energia. La L-carnitina è l’unica molecola nota che consente agli acidi grassi di attraversare la membrana interna ed entrare nei mitocondri, dove vengono degradati ossidativamente, un processo chiamato B-ossidazione.
Si tratta di un ciclo di reazioni che, ad ogni passaggio, accorcia la catena dell’acido grasso di due atomi di carbonio, trasformandoli in acetil-CoA, una molecola che può entrare nel ciclo di Krebs per la produzione di ATP. Un sistema di enzimi e trasportatori consente alla molecola di L-carnitina di attraversare la membrana cellulare e quindi trasportare le molecole di acido grasso attraverso la membrana mitocondriale interna.
Le molecole di acido grasso devono prima essere convertite in acilCoA grasso legandosi con il coenzima A (CoA) nella prima fase del processo di beta-ossidazione. Queste molecole di acilCoA grasso vengono poi trasportate nei mitocondri, dove si legano alle L-carnitina per formare acil-carnitina.
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Le acil-carnitina si riconvertono in acilCoA grasso all’interno della matrice mitocondriale. Le molecole di acil-CoA grasso sono capaci di attivare la sequenza della beta β-ossidazione che produce frammenti di acetile (due atomi di carbonio) dalla molecola di acido grasso sotto forma di acetil-coenzima A (acetil CoA), che entra nel ciclo di Krebs (ciclo dell’acido citrico) e partecipa alla formazione dell’energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP).
Sinergia con Garcinia Cambogia
Una combinazione ottimale è quella della L-Carnitina con l’estratto di Garcinia Cambogia in cui si crea una sinergia di azione molto interessante. La Garcinia Cambogia (Tamarindo del Malabar) è una pianta tipica delle regioni a clima tropicale dell’India, delle Filippine e dell’lndocina. Dalla buccia del suo frutto si ottiene un estratto ricco di acido idrossi-citrico (HCA), noto anche come citrina-K.
L’HCA è un potente inibitore dell’enzima “citrato-liasi”, una proteina enzimatica presente soprattutto nel fegato, il cui ruolo fisiologico è scindere l’acido citrico - che deriva prevalentemente dalla “combustione” degli zuccheri - in acido ossalacetico ed acetilcoenzima A, precursore, quest’ultimo, dei grassi e del colesterolo. L’azione dell’HCA si traduce, quindi, in un risparmio di carboidrati, che vengono accumulati sotto forma di glicogeno, ed in una ridotta sintesi di grassi e di colesterolo.
La formulazione Ideale per favorisce questo tipo di sinergia è presente nel preparato CELLFOOD DIET SWITCH, dove entrambi i componenti attivi sono proposti in una soluzione colloidale che ne favorisce la massima biodisponibilità a livello cellulare, al fine di favorirne il migliore risultato a livello della demolizione ossidativa dei lipidi a livello mitocondriale.
Impatto sulla Mitofagia e Biogenesi Mitocondriale
Inoltre, ci sono forti prove che la L-carnitina possa influire sulla mitofagia e sulla biogenesi mitocondriale, che sono entrambe vitali per il controllo della qualità dei mitocondri. La mitofagia descrive la degradazione selettiva di mitocondri alterati o ridondanti, mentre la biogenesi mitocondriale si riferisce alla produzione ex novo di nuovi mitocondri.
L’evidenza ha dimostrato che la L-carnitina può promuovere la biogenesi mitocondriale sovraregolando il recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi-gamma coactivator-1alpha (PGC-1α), un regolatore principale della biogenesi mitocondriale e, inoltre, che la L-carnitina promuove l’acetilazione delle proteine mitocondriali, una modifica chimica che migliora la funzione mitocondriale e la protegge dai fattori di stress.
Promuovendo tali processi, è ora diventato evidente che la L-carnitina può preservare una popolazione eterogenea di mitocondri sani per mantenere una notevole produzione di energia cellulare.
Preservazione del Potenziale di Membrana Mitocondriale
Esiste un altro percorso attraverso il quale la L-carnitina aiuta i mitocondri a rimanere sani e ciò avviene tramite un meccanismo che tende a preservare il potenziale di membrana dei mitocondri. Una delle caratteristiche più critiche dei mitocondri per mantenere la sintesi di ATP risiede nella sua capacità di preservare il potenziale di membrana, una differenza di carica elettrica tra la matrice mitocondriale e il resto del citoplasma cellulare.
La L-carnitina pone la carica elettrica negativa dei fosfolipidi all’interno della membrana mitocondriale e la carica elettrica positiva della proteina sulla porzione esterna della membrana mitocondriale. Per fare ciò, la L-carnitina interagisce sia con i fosfolipidi di membrana che con le loro proteine, prevenendo così la perdita dell’integrità della membrana mitocondriale.
Preservare il potenziale di membrana dei mitocondri attraverso la carnitina è vitale per la salute cellulare perché, se il potenziale di membrana collassa, si verificherà l’apoptosi o altre forme di morte cellulare.
Regolazione dell'Acetil-CoA
Infine, come deducibile da quanto sopra esposto, la L-carnitina è coinvolta nella composizione e nella regolazione dell’acetil-CoA, una molecola chiave intermediaria del metabolismo. L’equilibrio tra acetil-CoA e coenzima A (o CoA) è proprio determinato dalla L-carnitina, che è determinante nella conversione dell’acetil-CoA in acetil-L-carnitina, che può poi essere dissipata fuori dai mitocondri, evitando così l’accumulo di gruppi acilici all’interno dei mitocondri, che potrebbe risultare tossico.
Metabolismo degli Acidi Grassi
Gli enzimi del metabolismo degli acidi grassi sono tutti mitocondriali, mentre la loro attivazione avviene nel citoplasma: è quindi necessario trasportare gli acidi grassi attivati nel mitocondrio. L'attivazione citoplasmatica richiede l'utilizzo di enzimi tiochinasi (o acil coenzima A sintetasi); tali enzimi sono raggruppati in diverse sottofamiglie perché specializzati ad attivare acidi grassi di lunghezza diversa.
L'attivazione citoplasmatica richiede il consumo di due legami ad alto contenuto energetico (ATP) che porta alla formazione di acil coenzima A (detto acido grasso attivato): il carbossile dell'acido grasso, attacca il fosforile α dell'ATP e si ottengono (come intermedio di reazione) acil adenilato (o acil AMP) e pirofosfato; il pirofosfato viene trasformato in ortofosfato (così facendo, sposta l'equilibrio della reazione, verso destra). L'acil adenilato, reagisce successivamente, con il coenzima A per dare l'acido grasso attivato cioè l'acil coenzima A, rilasciando AMP.
Nell'attivazione citoplasmatica, vengono, quindi, idrolizzati due legami ad alta energia mentre nei mitocondri la reazione evolve solo se si mantiene bassa la concentrazione di GDP (la reazione prevede l'uso di GTP e non di ATP); il meccanismo prevede che l'acido grasso attacchi il fosforile γ del GTP e si formino acil fosfato e GDP. L'acil fosfato, reagisce, poi, con il coenzima A e si ottiene l'acil coenzima A; con questo meccanismo si consuma il GTP proveniente dal ciclo di krebs.
L'acil coenzima A è compartimentato, cioè l'acil coenzima A citoplasmatico non si mescola con quello mitocondriale e non è in grado di attraversare la membrana mitocondriale interna. Per portare gli acidi grassi attivati nel mitocondrio, si sfrutta un sistema costituito da un enzima traslocasi situato sulla membrana mitocondrile interna e due enzimi transferasi (hanno azione acil transferasica), uno mitocondriale ed uno citoplasmatico che utilizzano la carnitina per svolgere la loro azione.
L'enzima acil transferasi citoplasmatica (il nome completo dell'acil transferasi è acil coenzima A-carnitina transferasi) catalizza la reazione tra carnitina e acido grasso attivato: si forma acil carnitina. L'acil carnitina, si lega all'enzima acil traslocasi che lo trasporta all'interno del mitocondrio dove l'enzima acil transferasi mitocondriale, libera la carnitina e rigenera l'acido grasso attivato.
Osservazioni: più alta è la concentrazione di carnitina e maggiore è la quantità di acil carnitina che si forma, quindi, più veloce è l'azione della traslocasi. L'acil traslocasi, lavora in base al gradiente di concentrazione perciò è un grado di far entrare nel mitocondrio l'acil carnitina e di far uscire la carnitina.
L'acil transferasi citoplasmatica è modulata positivamente dall'acil coenzima A citoplasmatico e negativamente dal malonil-coenzima A (è un metabolita dell'anabolismo degli acidi grassi).
β-ossidazione
La β-ossidazione inizia nel citoplasma con l'attivazione dell'acido grasso mediante legame tioestere con il CoA formando L'acil-SCoA e consumando 2 molecole di ATP. Sebbene alcune piccole molecole di Acil-SCoA siano in grado di attraversare spontaneamente la membrana interna dei mitocondri, la maggior parte degli Acil-SCoA prodotti non è in grado di attraversare tale membrana.
La regolazione della via si effettua soprattutto a livello di questo enzima situato sulla membrana esterna del mitocondrio. L'Acil-carnitina entra nel mitocondrio e dona il gruppo acile ad una molecola di CoASH interna, per intervento dell'enzima carnitina aciltransferasi II.
La β-ossidazioneLa β-ossidazione consiste nel separare dall'acido grasso due atomi di carbonio alla volta sotto forma di acetiCoA ossidando sempre il terzo carbonio (C-3 o carbonio β) a partire dalla estremità carbossilica (quell'atomo che con la vecchia nomenclatura veniva indicato come carbonio β). La β-ossidazione è un processo che ha luogo nella matrice mitocondriale ed è strettamente collegato al ciclo di Krebs (per l'ulteriore ossidazione dell'acetato) e alla catena respiratoria (per la riossidazione dei coenzimi NAD e FAD).
Fasi della β-ossidazione
La prima reazione della β-ossidazione è la deidrogenazione dell'acido grasso ad opera di un enzima chiamato acilCoa deidrogenasi. La seconda reazione consiste nell'addizionare una molecola di acqua al doppio legame (idratazione). La terza reazione è un'altra deidrogenazione che trasforma il gruppo ossidrilico sul C3 in gruppo carbonilico. L'accettore di idrogeno questa volta è il NAD.
Questa serie di reazioni viene ripetuta tante volte quanti sono il C della catena/2 meno uno, poiché in fondo si formano due acetilCoA. Es: palmitilCoA 16:2-1 = 7 volte. L'acetilCoA prodotto con la β-ossidazione può entrare nel ciclo di Krebs dove si lega all'ossalacetato per un'ulteriore ossidazione fino ad anidride carbonica ed acqua. Per ogni acetilCoA ossidato nel ciclo di Krebs si producono 12 ATP
Formazione dei corpi chetonici
Quando l'acetil CoA è in eccesso rispetto alla capacità di ricezione del ciclo di Krebs (carenza di ossalacetato) viene trasformato in corpi chetonici. A partire dall'acetoacetil-CoA, un enzima produce acetoacetato (uno dei tre corpi chetonici) che può essere trasformato in 3-idrossibutirrato, o mediante decarbossilazione, può essere trasformato in acetone (gli altri due corpi chetonici).
Se il numero di atomi di carbonio dell'acido grasso è dispari alla fine si ottiene una molecola a 3 atomi di carbonio il Propionil CoA. Il propionil-CoA in presenza di biotina viene carbossilato e si trasforma in D-metilmalonil-CoA. Ad opera di un epimerasi il D metilmalonil CoA verrà trasformato in L metilmalonil coa. Il succinil-CoA può essere utilizzato direttamente o indirettamente in una grande varietà di processi metabolici come la gluconeogenesi.
Dal propionilCoA quindi, a differenza dell'acetilCoA è possibile sintetizzare glucosio.
Biosintesi degli Acidi Grassi
La biosintesi degli acidi grassi avviene principalmente nel citoplasma delle cellule del fegato (epatociti) a partire dai gruppi acetile (acetil CoA) generati all'interno del fegato. Dato che tali gruppi possono derivare dal glucosio è possibile convertire i carboidrati in grassi.
Come abbiamo detto nella parte introduttiva mentre la β-ossidazione avviene all'interno della matrice mitrocondriale, la biosintesi degli acidi grassi avviene nel citosol. Occorre pertanto un sistema specifico in grado di trasferire l'acetil CoA dal mitocondrio al citoplasma. Questo sistema, ATP dipendente, utilizza il citrato come un trasportatore di acetile.
La carbossilazione dell'acetil CoA avviene ad opera di un enzima importantissimo l'acetil CoA carbossilasi. Esiste un complesso multienzimatico chiamato acido grasso sintasi che attraverso una serie di reazioni porta alla formazione di acidi grassi a non più di 16 atomi di carbonio. L'insulina ha invece azione opposta e con il suo intervento stimola la biosintesi degli acidi grassi.
Un aumento del glucosio ematico causa un aumento della secrezione di insulina che con la sua azione facilita il passaggio del glucosio all'interno delle cellule. Il glucosio in eccesso viene convertito in glicogeno e depositato come riserva nei muscoli e nel fegato.
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