Sovrappeso, acne, ritardi nel ciclo mestruale e comparsa di peluria sul viso e sull’addome sono disturbi che colpiscono una donna su dieci in età fertile e che possono rimandare alla sindrome dell’ovaio micropolicistico (PCOS), la più comune disfunzione ormonale entro i 50 anni, che può compromettere la fertilità.
Riconoscere la sindrome non è semplice e spesso la diagnosi arriva solo dopo aver consultato diversi specialisti, dall’endocrinologo al ginecologo. Ad allarmare è quasi sempre l’irregolarità del ciclo mestruale che, se abbinata a un eccesso di peso, può far pensare alla presenza del disturbo.
Si possono escludere altre malattie con sintomi simili nel momento in cui si rileva un'eccessiva concentrazione di testosterone nel sangue, e la conferma arriva da un'ecografia che mostra ovaie ingrossate e piene di piccole cisti.
L’approccio terapeutico mira a ridurre l’entità dei disturbi. Tutti gli specialisti concordano che una riduzione del peso corporeo è il primo passo per migliorare il quadro metabolico, la funzione ovarica e il ripristino della fertilità.
Metformina: Un Farmaco Utile nella Gestione della PCOS
Quanto alle terapie, aumenta l'attenzione per i benefici della metformina, farmaco impiegato in caso di diabete e da tempo usato anche per tenere sotto controllo i livelli di insulina nelle pazienti in sovrappeso (non per forza diabetiche). L’indicazione è confermata da una metanalisi pubblicata su Human Reproduction che ha considerato 608 donne, di età compresa tra 12 e 39 anni.
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Dal confronto tra le pazienti che avevano seguito soltanto alcune raccomandazioni dietetiche e quelle che alla correzione degli stili di vita avevano abbinato la terapia farmacologica, è emerso che l’assunzione di una dose compresa tra 1,5 e 2 grammi al giorno di metformina risulta associata a una riduzione del peso corporeo, dell’indice di massa corporea, e alla regolarizzazione del ciclo mestruale.
Secondo Helena Teede, direttore dell’unità di ricerca sul diabete e docente di salute pubblica della donna alla Monash University di Melbourne, «mentre la correzione dello stile di vita è il primo passo nella gestione della sindrome dell’ovaio policistico, l’aggiunta di metformina migliora la gestione del peso corporeo e la regolarità del ciclo mestruale».
Un riscontro che può essere spiegato con il legame tra la sindrome dell’ovaio policistico e la resistenza all’insulina, la condizione (viene curata con la metformina) che precede la diagnosi di diabete e che è corresponsabile dell’aumento dei livelli di testosterone nel sangue di una donna.
Come Agisce la Metformina
La metformina è un biguanide che agisce principalmente riducendo la liberazione epatica di glucosio, riducendone l’assorbimento intestinale e aumentando la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici (si riduce il fenomeno chiamato insulino-resistenza).
- Miglioramento della Fertilità: una delle sfide principali per le donne con PCOS è l’infertilità dovuta all’anovulazione.
- Gestione del Peso e Prevenzione del Diabete: la PCOS è spesso associata a sovrappeso o obesità, che a loro volta aggravano l’insulino-resistenza.
Dosaggio e Somministrazione
Il dosaggio di metformina per il trattamento della PCOS varia in base alle caratteristiche individuali della paziente. Solitamente, si inizia con dosi basse per minimizzare gli effetti collaterali gastrointestinali, come nausea e diarrea, che sono comuni nei primi giorni di trattamento. La dose viene poi gradualmente aumentata fino a raggiungere il dosaggio terapeutico ottimale, che può variare da 1500 mg a 2000 mg al giorno. Nella mia esperienza non arrivo mai a prescrivere più di 1000mg (500mg x 2).
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Controindicazioni ed Effetti Collaterali
Sebbene la metformina sia generalmente ben tollerata, non è priva di controindicazioni. Non è raccomandata in pazienti con insufficienza renale significativa, insufficienza epatica o acidosi lattica. Può, soprattutto all’inizio, dare fastidiosi sintomi intestinali come diarrea e flautolenza.
Il Ruolo dell'Insulino-Resistenza nella PCOS
Nonostante non rientri (ancora) nei criteri diagnostici, circa il 90% donne con PCOS mostra un quadro di insulino-resistenza e/o iperinsulinemia. Nella PCOS, si ritiene che l’iperinsulinemia aumenti l’iperandrogenismo attraverso un ruolo centrale o diminuendo i livelli circolanti di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
Le donne che presentano segni di iperandrogenismo più severi, spesso associano un aumento dell’indice di massa corporea (IMC), un aumento del rapporto vita/fianchi e, nei casi più severi, anche l’acantosis nigricans. La combinazione di resistenza all’insulina e della stimolazione dell’LH determina un aumento della secrezione ovarica di testosterone, che porta alle caratteristiche virilizzanti della PCOS.
Le donne con PCOS producono molecole di insulina normali e il recettore dell’insulina sulle loro cellule sembra essere normale (sono rari i difetti genetici a questo livello). Tuttavia, sembra esserci un deficit post-recettoriale, in relazione agli effetti cellulari che accadono dopo che l’insulina si sia legata al suo recettore. In questo quadro, le donne con PCOS producono livelli di insulina più elevati.
Maggiori livelli circolanti di insulina hanno effetti diretti sulle ovaie e l’aumento dei livelli di insulina induce un maggior rilascio di fattori di crescita, come insulino-simile 1 (IGF-1) dal fegato, che a sua volta esercita un effetto sulle ovaie e induce una maggiore produzione di testosterone.
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Effetti della Metformina sulla PCOS
La metformina agisce come trattamento della PCOS aumentando la sensibilità dell’organismo all’insulina. I medici raccomandano tradizionalmente la metformina come trattamento della PCOS per le donne che hanno un BMI (indice di massa corporea) elevato.
La metformina può anche produrre diversi altri effetti positivi nelle donne con PCOS, come ad esempio aiutare (insieme alla dieta) a ridurre il peso e il rischio di sviluppare il diabete. Inoltre, riduce i livelli di androgeni circolanti, alleviando così irsutismo e acne.
La metformina è ritenuta efficace per la perdita di peso nelle donne con PCOS, ma non da sola. In uno studio condotto su 150 donne obese, la terapia con metformina ha permesso di ottenere una riduzione del 10% dell’IMC.
In uno studio a lungo termine condotto su 23 donne con PCOS, la metà di quelle trattate con metformina ha ripreso mestruazioni regolari. L’effetto sembra aumentare con la durata del trattamento. Studi su donne trattate per almeno sei mesi riportano che oltre il 90% delle donne ha ripreso mestruazioni regolari. Si ritiene che siano necessari da quattro a sei mesi di terapia per l’inizio dell’ovulazione.
Le donne PCOS hanno un rischio molto più elevato (30-50%) di aborto spontaneo rispetto alle donne non PCOS, quasi il triplo di quelli delle donne che non hanno la diagnosi. Si ritiene che la metformina migliori l’impedenza dell’arteria ovarica e la vascolarizzazione perifollicolare, il che teoricamente può portare lo sviluppo follicolare ovarico in linea con le donne senza la sindrome.
Effetti Collaterali e Interazioni
I principali effetti collaterali che possono verificarsi durante l’assunzione di metformina per la PCOS includono prevalentemente sintomi gastrointestinali. La metformina può anche provocare un malassorbimento della vitamina B12 nell’intestino tenue.
La severità degli effetti collaterali della metformina varia da paziente a paziente, ma nella maggior parte dei casi i sintomi migliorano da soli. La metformina può inoltre interagire con farmaci come cimetidina, digossina, amiloride, chinidina, vancomicina e trimetoprim.
L’utilizzo della metformina durante al gravidanza è ammesso, dal momento che diversi studi ne hanno dimostrato il buon profilo di sicurezza sulla salute del feto. Non puoi auto prescriverti la metformina ma solo il medico specialista può farlo.
Generalmente, a causa degli effetti collaterali gastrointestinali della metformina, il dosaggio iniziale abituale è di 500 mg, da assumere con il pasto principale della giornata.
Myo-Inositolo come alternativa o coadiuvante
Caratteristiche metaboliche: Uno studio di ottobre 2021, condotto su 66 donne con PCOS (33 normopeso e 33 sovrappeso/obese) trattate per 6 mesi con metformina o con myo-inositolo, ha mostrato effetti simili con entrambe le sostanze.
Funzione ovarica: Ad aprile 2021 è stata effettuata una ricerca completa tra diversi database e sono stati rintracciati diversi articoli pubblicati da aprile 2010 a febbraio 2019, che analizzano gli effetti del myo-inositolo e della metformina sulla funzione ovarica delle donne con PCOS. Dai risultati della ricerca non si è potuta stabilire alcuna differenza tra metformina e myo-inositolo per quanto riguarda il profilo ormonale e la funzione ovarica. Tuttavia, è emerso che il myo-inositolo migliorerebbe la fertilità, modulando l’iperandrogenismo.
Tasso di gravidanza: In uno studio di aprile 2021, pubblicato sulla rivista Gynecological Endocrinolgy, si sono valutati, invece, i benefici del myo-inositolo in associazione alla metformina rispetto al trattamento con solo myo-inositolo in donne infertili con PCOS. Dopo 6 mesi, invece, il tasso di gravidanza era del 42,0% nel gruppo metformina in associazione al myo-inositolo e 45,5% nel gruppo trattato con solo myo-inositolo. Anche gli effetti collaterali erano significativamente più alti nel gruppo trattato con metformina.
Fecondazione in vitro: Un recente studio di settembre, pubblicato sempre su Gynecological Endocrinolgy, ha studiato, invece, gli effetti del myo-inositolo rispetto alla metformina nel ridurre il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) e migliorare l’esito delle Tecniche di Riproduzione Assistita nelle donne con PCOS sottoposte a fecondazione in vitro. I risultati hanno mostrato un’uguale incidenza di OHSS in entrambi i gruppi. Invece, il tasso di gravidanza clinica e del concepimento spontaneo, prima della fecondazione in vitro, nel gruppo trattato con myo-inositolo erano significativamente più alti.
Anche la metformina risulta perlopiù ben tollerata. Tuttavia, la sua assunzione risulta associata alla comparsa di effetti collaterali soprattutto a carico dell’apparato gastro-intestinale che si manifestano con nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell’appetito. Inoltre, può causare un abbassamento dei livelli di B12 con conseguente senso di stanchezza, affaticamento e scarsa concentrazione.
Liraglutide in combinazione con Metformina
Nelle donne in sovrappeso oppure obese affette da sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), un trattamento combinato con il GLP1-agonista liraglutide e metformina, abbinato a variazioni dello stile di vita, si è associato a una perdita di peso significativa in uno studio osservazionale pubblicato di recente sulla rivista Frontiers in Endocrinology.
Le pazienti sono state trattate con liraglutide per un minimo di 4 settimane. Le analisi hanno trovato nelle donne trattate una perdita di peso media con liraglutide e metformina di 9 kg (P < 0,0001) e una riduzione media del BMI di 3,2 kg/m2 (P < 0,001). Nel complesso, l’81,7% delle pazienti ha raggiunto un calo ponderale superiore al 5% del peso iniziale e il 32,9% è riuscita a ottenere un calo di oltre il 10%.
"I risultati di questo studio indicano che liraglutide in combinazione con metformina e con interventi sullo stile di vita può essere un'alternativa efficace per ottenere una perdita di peso nelle donne con PCOS che non riescono a perdere peso solo con la dieta, l’esercizio fisico e la metformina" scrivono Rasmussen e Lindenberg.
Conclusioni
La metformina rappresenta una risorsa terapeutica preziosa per le donne con PCOS, soprattutto per quelle che presentano insulino-resistenza e rischi metabolici associati. Il suo utilizzo, combinato con un adeguato stile di vita, può contribuire significativamente al miglioramento dei sintomi clinici e alla qualità della vita delle pazienti.
È fondamentale sottolineare che la metformina è un farmaco insostituibile nel trattamento del diabete di tipo 2 e in alcune condizioni cliniche specifiche, come la PCOS. Tuttavia, l’uso senza diabete o a scopo dimagrante non autorizzato può essere rischioso. La scelta del dosaggio corretto e la gestione degli effetti collaterali spettano esclusivamente al medico.
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