I mitocondri, spesso definiti le "centrali energetiche" delle cellule, sono organelli intracitoplasmatici fondamentali per la produzione di energia. Occupano una porzione importante del volume del citoplasma, lo spazio interno alla cellula. Senza di loro è possibile che gli animali complessi non si sarebbero evoluti come oggi li conosciamo, perché le loro cellule non avrebbero avuto energia a sufficienza. Sono macchinette piuttosto complicate le cui attività sono dirette da materiale genetico indipendente da quello nucleare. Andiamo a scoprire le loro funzioni, e in particolare il ruolo del loro DNA.
Cosa sono i mitocondri?
I mitocondri sono gli organelli deputati alla produzione di energia all’interno delle cellule della maggior parte degli organismi eucarioti. Dal punto di vista chimico, trasformano i carboidrati in acqua e anidride carbonica e consumano ossigeno; così facendo, creano adenosina trifosfato, o ATP, la riserva energetica e la “moneta” che la cellula spende tutte le volte che deve consumare energia per compiere un processo.
I mitocondri sono tra gli organelli più complessi che ospitiamo nelle nostre cellule. Sono delimitati da due membrane concentriche: quella esterna, liscia, conferisce ai mitocondri una forma più o meno allungata, mentre quella interna è ripiegata a formare numerose invaginazioni, chiamate creste, che ne aumentano la superficie. L’area tra le due membrane prende il nome di spazio intermembrana, mentre quella racchiusa nella membrana interna è detta matrice. Questa struttura complessa è necessaria a ospitare una molteplicità di proteine differenti, ciascuna con una specifica funzione.
Origine dei Mitocondri
I mitocondri sono per alcuni versi simili ai batteri, tanto che gli evoluzionisti ritengono che in origine fossero degli organismi unicellulari indipendenti e che circa 1,5 miliardi di anni si siano trovati inglobati nelle cellule degli eucarioti. Gli eucarioti primordiali avevano infatti in certi casi un comportamento predatorio ed è possibile che avessero cercato di mangiare o annientare quegli ospiti batterici. Di fatto, almeno alcuni di quei batteri sono stati risparmiati ed evidentemente dal punto di vista evolutivo, piuttosto che la loro distruzione, si è rivelata più vantaggiosa una simbiosi che ha trasformato cellule batteriche indipendenti in ciò che oggi sono i mitocondri, permettendo alla cellula eucariote di ottenere una maggiore quantità di energia.
I mitocondri, come abbiamo visto, trasformano gli zuccheri in energia con un processo ossidativo che sfrutta l'ossigeno atmosferico; se gli eucarioti a quel tempo erano organismi anaerobi, cioè capaci di vivere in assenza di ossigeno, la simbiosi con i mitocondri potrebbe avere fornito loro un grande vantaggio evolutivo, consentendo di colonizzare e sfruttare ulteriori ambienti terrestri.
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Il DNA Mitocondriale
Non solo nel nucleo delle nostre cellule, ma anche all’interno dei mitocondri c’è del materiale genetico. L’interno dei mitocondri custodisce anche una molecola di DNA e gli enzimi e le molecole che costituiscono la “macchina” necessaria a replicarne il genoma e a sintetizzare parte delle proteine. Il DNA mitocondriale (in sigla, mtDNA) somiglia molto a quello dei batteri: è circolare e, nella matrice mitocondriale, se ne trovano numerose copie. È inoltre privo delle porzioni non codificanti, o introni, che sono tipiche del DNA cellulare. L’mtDNA si replica in modo indipendente e non segue il ciclo della cellula che ospita i mitocondri. Non ha quindi, per esempio, un sistema che stabilisca quante volte una molecola di DNA può essere replicata. Inoltre, quando i mitocondri si moltiplicano prima di una divisione cellulare o per rimpiazzare organelli invecchiati, il genoma non viene suddiviso in maniera equa tra i due mitocondri figli.
Mentre il genoma del DNA nucleare è il risultato di una combinazione dei geni paterni e materni, in quello dell’mtDNA il contributo dei geni materni è di gran lunga preponderante, e quello paterno è praticamente nullo. Per questa asimmetria, l’eredità del DNA mitocondriale viene definita “non mendeliana”, poiché non segue i principi di ereditarietà dei caratteri stabiliti da Mendel nelle piante e validi in gran parte degli organismi eucarioti.
Funzione del DNA Mitocondriale
Nell’mtDNA umano ci sono 37 geni e di questi solo 13 codificano per proteine. In particolare, il genoma dei mitocondri conserva le informazioni per sintetizzare alcune proteine della membrana interna, importanti per la produzione di ATP. Gli altri geni sono responsabili dell’apparato che permette la sintesi proteica, cioè i 22 tRNA e i due ribosomi mitocondriali che leggono l’RNA messaggero e catalizzano l'assemblaggio degli amminoacidi in proteine. È il nucleo della cellula a produrre tutte le altre proteine necessarie al mitocondrio per svolgere le sue ulteriori funzioni.
Importanza Medica del DNA Mitocondriale
Nelle cellule di mammifero l’mtDNA rappresenta meno dell’un per cento del DNA cellulare. Tuttavia la sua presenza non è irrilevante e sono numerose le malattie causate da mutazioni nel DNA mitocondriale. Le mutazioni possono essere state ereditate dalla madre o essere avvenute nel corso della vita di un individuo, a causa di tossine ambientali, radiazioni, fenomeni ossidativi ed errori di replicazione. Il DNA mitocondriale ha infatti una capacità scarsa di correggere gli errori, che tendono quindi ad accumularsi con l’età. È questo uno dei motivi per cui gli studiosi ritengono che i mitocondri siano implicati nel processo di invecchiamento.
Tra le patologie a cui presumibilmente contribuiscono mutazioni nell’mtDNA vi sono alcune forme di tumore e malattie neurodegenerative come le malattie di Alzheimer e di Parkinson. In generale gli effetti delle patologie legate a errori nel DNA mitocondriale sono più pronunciati negli organi e nei tessuti che richiedono molta energia, come il cuore, il cervello e i muscoli, e si manifestano con sintomi variabili a seconda dell’area colpita. Tra i più comuni ci sono debolezza muscolare e deperimento, problemi di movimento, diabete, insufficienza renale, malattie cardiache, demenza, perdita dell'udito e anomalie della visione.
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Funzioni dei Mitocondri
I mitocondri svolgono un ruolo di primaria importanza nelle cellule e in particolare nei gameti, tra di loro, una relazione che ha radici molto lontane nel tempo. I mitocondri sono organelli intracitoplasmatici interessati prevalentemente nella produzione energetica. Il mitocondrio è in grado di svolgere molteplici funzioni.
- Produzione di energia.
- Ciclo di Krebs.
- La fosforilazione ossidativa.
- Partecipa alla sintesi del gruppo EME, sfruttando intermedi del ciclo di Krebs.
- Partecipa alla gluconeogenesi portando alla produzione di glucosio a partire da alcuni precursori, come il piruvato, il lattato e il glicerolo.
- Partecipa alla sintesi degli ormoni steroidei.
- Smista gli stimoli apoptotici.
- Deposito di cationi Ca2+ e Mg2+.
- Produzione di calore.
- Sintetizza autonomamente la maggior parte delle proprie proteine.
La vulgata scientifica vuole che i mitocondri siano “la centrale energetica della cellula”, una definizione un poco riduttiva ma sostanzialmente corretta. La fosforilazione ossidativa coinvolge una novantina di proteine organizzate in cinque strutture complesse, che insieme costituiscono la catena respiratoria, localizzate in un gran numero di copie sulla membrana interna del mitocondrio. In queste strutture gli elettroni provenienti dall’ossidazione di carboidrati e grassi, raccolti da molecole specializzate, NAD+ e FAD, sono sfruttati per accumulare protoni (H+) nello spazio tra le membrane del mitocondrio, e sono infine trasferiti all’ossigeno con formazione di acqua. Il meccanismo è prodigioso nella sua raffinatezza, nella sua complessità e nella sua efficienza, tuttavia non è esente da problemi.
Il passaggio di elettroni attraverso queste strutture è in effetti soggetto a perdite più o meno rilevanti, e l’entità di queste perdite è funzione di molti fattori diversi. Nei mitocondri, gli elettroni che sfuggono all’ordinato passaggio attraverso i complessi proteici della catena respiratoria reagiscono con l’ossigeno per formare diverse specie reattive (ROS Reactive Oxygen species o Specie reattive dell’ossigeno). I mitocondri sono in effetti una centrale energetica ma, come in tutte le centrali l’energia prodotta ha un costo che non è soltanto quello delle materie prime che vengono ossidate - le molecole che provengono dal cibo che consumiamo - ma è anche un costo “ambientale” legato alle rilevante produzione di radicali liberi, ancora più pericolosi vista la prossimità al DNA mitocondriale; quando trovate una molecola di fondamentale importanza nel cuore di un reattore che perde sostanze tossiche non vi aspettate che qualcosa possa andare storto? I mitocondri fanno un lavoro pericoloso, maneggiano ossigeno, una sostanza molto reattiva, ed elettroni, particelle cariche di energia.
Può accadere, con meccanismi che ancora non sono stati ben chiariti, che i processi di autofagia e apoptosi che eliminano mitocondri e cellule danneggiate provochino il rilascio di frammenti del DNA mitocondriale, di cardiolipina e altre componenti del mitocondrio che possono attivare una complessa struttura, l’inflammasoma, che a sua volta stimolerà il rilascio di sostanze che inducono e sostengono processi infiammatori, TNF-α, IL-1α/β, IL-8, IFNγ. In definitiva, è evidente che esiste un legame tra funzione mitocondriale e invecchiamento, ma la natura di questo legame è ancora in parte da decifrare.
Un forte stress ossidativo, con aumento della produzione di radicali liberi, è problematico ma i radicali liberi rilasciati portano ad un aumento dei meccanismi di difesa che non solo mitigano lo stress ma stimolano anche la sintesi di nuovi mitocondri, un processo importante nel mantenere la cellula attiva e funzionale. Si tratta di processi molto complessi, regolati da delicati equilibri tra un gran numero di componenti diverse, la cui azione è sottoposta ad un controllo fine che può essere turbato da fattori interni ed esterni.
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Ci sono però due interventi che si sono dimostrati efficaci nel mantenere una buona funzionalità mitocondriale, interventi relativamente semplici, che richiedono un po’ di buona volontà: restrizione calorica e attività fisica. La restrizione calorica (RC) è uno dei pochi interventi in grado di aumentare la longevità in un gran numero di esseri viventi, dai moscerini della frutta ai macachi. La restrizione calorica, con la ridotta disponibilità di nutriente che ne è immediata conseguenza, agisce sui mitocondri in maniera controintuitiva, aumentando l’attività degli elementi della catena respiratoria e allo stesso tempo riducendo la produzione di radicali liberi.
Diversi studi hanno mostrato che due-tre mesi di attività di intensità moderata (dal 50 al 70% della frequenza cardiaca massima) stimola la sintesi di nuovi mitocondri e ne migliora funzionalità ed efficienza, con effetti apprezzabili sia grazie ad attività di tipo aerobico sia grazie ad attività di forza. L’esercizio, oltre che agire direttamente sui mitocondri, favorisce anche l’eliminazione di strutture cellulari danneggiate - proteine, lipidi etc - elementi che nel lungo periodo giocano un ruolo non secondario nei processi di senescenza. Inoltre, l’esercizio riduce l’infiammazione sistemica, riduce la quantità di sostanza proinfiammatorie circolanti e stimola la proliferazione e l’attività dei vari gruppi di cellule coinvolte nella risposta immunitaria.
Parlare di restrizione calorica - una riduzione del 20-30% dell’apporto calorico con apporto adeguato di tutti i nutrienti - non è certo piacevole ma è necessario in un mondo che ha fatto dell’abbondanza in tavola il proprio orgoglio e, purtroppo, anche la fonte di molti dei problemi che ci attanagliano, da quelli che riguardano la nostra salute a quelli che interessano l’ambiente. Accanto alla dieta, è essenziale lavorare sul movimento, dalla semplice attività fisica fino all’esercizio mirato a obiettivi più o meno ambiziosi. Si tratta di due ambiti d’intervento in cui la nostra volontà è l’unico limite, che ci costano magari in termini di pianificazione e tempo ma che ci restituiscono il nostro investimento in salute, benessere e serenità.
I mitocondri sono organelli microscopici presenti in grandi quantità all’interno delle cellule. Sono considerati le centrali energetiche degli organismi. Al loro interno infatti avvengono quei processi biochimici (respirazione mitocondriale) che forniscono alle cellule l’energia di cui hanno bisogno per tutte le loro funzioni vitali. Il genoma mitocondriale contiene 16569 coppie di basi e possiede 37 geni codificanti per due RNA ribosomiali (rRNA), 22 RNA di trasporto (tRNA) e 13 proteine che fanno parte dei complessi enzimatici deputati alla fosforilazione ossidativa. In ogni mitocondrio si trovano da due a dieci copie del genoma.
La presenza della catena di trasporto degli elettroni con la sua capacità di produrre radicali liberi, la mancanza di istoni e i limitati sistemi di riparo rendono il DNA mitocondriale facilmente danneggiabile e, in effetti, il suo tasso di mutazione è circa dieci volte maggiore di quello nucleare.
Tabella: Localizzazione dei principali enzimi mitocondriali
| Compartimento Mitocondriale | Enzima | Via Metabolica |
|---|---|---|
| Membrana esterna | Porina | Regolazione permeabilità |
| Spazio intermembrana | Proteina solubile | Modulazione attività porina |
| Membrana interna | ATP-sintetasi | Fosforilazione ossidativa |
| Matrice | Enzimi ciclo di Krebs | Ciclo di Krebs |
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