Danielle Rosas aveva provato tutti i metodi tradizionali per dimagrire, come modificare la dieta e fare più esercizio fisico, ma il peso ritornava sempre.
Si è rivolta all'Ozempic nel 2020, quando la sua bilancia segnava più di cento chili: "Il mio peso ha sempre oscillato molto da quando sono adulta", racconta Rosas, oggi 36enne.
Dopo tre mesi di iniezioni settimanali la donna aveva perso circa il 5% del suo peso corporeo, circa 6 chili, un risultato deludente dal suo punto di vista. Rosas sperava di dimagrire di più: negli studi sul farmaco i pazienti avevano perso il triplo, anche se nel corso di un periodo molto più lungo.
Come se non bastasse, la 36enne aveva speso la nausea e un malessere generalizzato. É giunta quindi alla conclusione che i pochi chili persi non giustificassero gli effetti collaterali dell'Ozempic, sospendendone l'assunzione.
Risultati Variabili con i Farmaci Anti-Obesità
Il caso di Rosas illustra un dato di fatto rilevante sui nuovi farmaci anti-obesità: non funzionano tutti allo stesso modo.
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Il semaglutide, venduto con il nome commerciale di Ozempic e Wegovy, ha portato a una perdita di peso di circa il 15% negli studi clinici, contro il 20% circa della tirzepatide, venduta come Mounjaro e Zepbound.
Ma si tratta di medie e nel mondo reale i farmaci non sempre sortiscono lo stesso effetto che hanno negli studi accuratamente controllati.
"Tutti si aspettano che questi farmaci siano magici", spiega Hans Schmidt, direttore del Center for Weight Loss & Metabolic Health e primario di chirurgia bariatrica presso l'Hackensack University Medical Center del New Jersey.
Ma la verità è che le persone possono rispondere in una serie di modi diversi ai farmaci anti-obesità.
Sebbene molti pazienti riescano a dimagrire senza problemi, un sottogruppo di persone perde poco peso o non ne perde proprio con l'assunzione dei cosiddetti farmaci Glp-1 (che si chiamano così perché imitano un omonimo ormone naturale dell'organismo, coinvolto nella regolazione degli zuccheri nel sangue, dell'appetito e della digestione).
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In uno studio sulla semaglutide, circa un terzo delle persone ha perso meno del 10% del proprio peso; in uno sperimentazione sulla tirzepatide, il 16% delle persone che assumevano la dose più alta ha perso meno del 10% del proprio peso.
Negli stessi studi, circa il 14% dei partecipanti che hanno assunto semaglutide ha perso meno del 5% del peso corporeo; per quelli che assumevano la dose più alta di tirzepatide, la percentuale era del 9%.
I risultati corrispondono a quanto Schmidt sta osservando nel suo studio. Il medico afferma che circa il 15% dei suoi pazienti non risponde bene ai Glp-1.
Naturalmente, questo dipende in parte dal fatto che i soggetti siano in grado o meno di assumere i farmaci e di ricordarsi di farlo ogni settimana.
"Lo prendo da quasi un anno e ho perso solo 3 chili", dice un'altra. "Sono in cura da gennaio, ora sono alla dose più alta e non ho perso nulla", si legge in un altro commento.
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Perché Alcune Persone Non Dimagriscono con Semaglutide?
Non è chiaro perché alcune persone che assumono i farmaci perdano molto peso mentre altre non dimagriscono affatto: "Non capiamo ancora la maggior parte delle variazioni nelle risposte", afferma Ewan Pearson, professore di medicina diabetica presso l'Università di Dundee in Scozia.
Tuttavia, esistono alcuni fattori predittivi noti.
Le donne, per esempio, tendono a perdere più peso degli uomini, forse per via della diversa distribuzione del grasso diversa rispetto o della corporatura minore.
E nonostante i farmaci Glp-1 siano stati inizialmente approvati come terapia contro il diabete, hanno meno probabilità di indurre una perdita di peso significativa nelle persone affette da diabete di tipo 2.
I ricercatori hanno suggerito come possibili cause la genetica, il microbioma alterato e l'assunzione altri farmaci che favoriscono l'aumento di peso: "Molto dipende dalla fisiologia e dalla biologia di una persona. Non possiamo aspettarci che un farmaco sia uguale per tutti", afferma Amy Rothberg, endocrinologa dell'Università del Michigan.
Le Possibili Ragioni del Mancato Dimagrimento
I farmaci anti-obesità favoriscono il dimagrimento rallentando il movimento del cibo nello stomaco e interagendo con i recettori del cervello allo scopo di suscitare un senso di sazietà.
Alcune persone che li assumono riferiscono di avere meno voglia di mangiare o di non pensare più al cibo di continuo. Di conseguenza, mangiano meno.
I pazienti che ne fanno uso iniziano con una dose bassa che viene aumentata gradualmente ogni settimana. Schmidt riporta che alcuni soggetti potrebbero non rispondere alle dosi più basse, ma che dimagriscono man mano che la quantità viene aumentata.
Senza cambiamenti nello stile di vita, inoltre, è probabile che questi farmaci siano meno efficaci.
Novo Nordisk, che produce Ozempic e Wegovy, ed Eli Lilly, che commercializza Mounjaro e Zepbound, sottolineano che i farmaci devono essere affiancati da una dieta sana e da 'esercizio fisico.
Negli studi clinici, il semaglutide e la tirzepatide sono stati abbinati a un regime alimentare a ridotto contenuto calorico e a una maggiore attività fisica.
Va sottolineato che le sperimentazioni rappresentano spesso lo scenario migliore per l'efficacia di un farmaco, perché comportano un attento monitoraggio dei partecipanti e molte visite di controllo. Nella vita reale, i pazienti potrebbero non seguire le indicazioni con la stessa diligenza o non vedere il proprio medico altrettanto regolarmente.
Anche se aiutano a frenare l'appetito, poi, questi farmaci non eliminano tutte le tentazioni come per magia.
Dopo tutto, il consumo di cibo ha anche un'importante componente sociale: "Possiamo mangiare qualcosa perché ha un bell'aspetto, un buon sapore, perché siamo in compagnia di altri o perché è disponibile", dice Rothberg. Una persona sottoposta a questi stimoli ambientali, che entrano in competizione con il farmaco, non perderà tanto peso quanto una persona che non ha a che fare con questi fattori, sostiene l'endocrinologa.
Metabolismo e Fattori Genetici
Anche le differenze nel metabolismo potrebbero avere un ruolo.
Nel 2022, Pearson e i suoi colleghi hanno pubblicato uno studio che identifica un gene chiamato Arrb1, apparentemente coinvolto nel controllo del glucosio.
Esaminando i dati genetici di oltre 4.500 adulti, il team ha scoperto che le persone con alcune varianti di questo gene presentano livelli di zucchero nel sangue più bassi durante l'assunzione dei Glp-1.
In alcuni soggetti che non rispondono ai farmaci come l'Ozempic, l'obesità potrebbe però avere a che fare con un altro meccanismo, afferma Rehka Kumar, endocrinologo e direttore medico di Found, un'azienda che offre piani di perdita di peso personalizzati.
"È possibile che ciò che li ha portati ad aumentare di peso non sia necessariamente legato alla via del Glp-1 - spiega il medico -. Potrebbero avere risultati migliori con un farmaco che funziona in modo diverso".
Fenotipi dell'Obesità
I ricercatori della no-profit Mayo Clinic stanno cercando di classificare le persone in base al loro "fenotipo" di obesità, le componenti comportamentali alla base della malattia.
Il gastroenterologo Andres Acosta e i suoi colleghi hanno utilizzato metodi basati sull'apprendimento automatico per descrivere quattro tipi principali di obesità: il "cervello affamato", che spinge le persone a non sentorsi mai sazie; l'"intestino affamato", in cui le persone mangiano fino a sazietà ma tornano comunque ad avere di nuovo fame poco dopo; la “fame emotiva”, che interessa i soggetti che mangiano per far fronte a problemi emotivi o per premiarsi, indipendentemente dal fatto che abbiano fame o meno; e le persone che non bruciano calorie abbastanza velocemente, o "slow burn".
Le ricerche condotte da Acosta hanno dimostrato che le persone nella categoria “intestino affamato” perdono più peso con i farmaci Glp-1 rispetto agli altri tipi.
Nuove Opzioni Terapeutiche
In generale, non è detto che chi non risponde ai farmaci anti-obesità debba aspettare a lungo per prima trovare altre opzioni. I Glp-1 sembrano infatti diventare sempre più efficaci.
Mentre il semaglutide ha come bersaglio solo il recettore del Glp-1, la più recente tirzepatide punta anche a un altro recettore, il Gip.
Le case farmaceutiche stanno cercando di capire se i nuovi farmaci che mirano a più di un recettore coinvolto nell'obesità possano aumentare la perdita di peso.
I farmaci agonisti del recettore del GLP-1 sono la novità del momento.
Nati per le condizioni di obesità patologica e soprattutto per il diabete mellito di tipo 2, loro versioni a dosaggi più elevati - o direttamente l’assunzione del farmaco principale - sono rapidamente diventati, in particolare negli Stati Uniti, farmaci assunti talvolta in modo indiscriminato per dimagrire.
Il tutto con l’aiuto di celebrità e personaggi noti che ne hanno promosso i «miracolosi risultati» (tanto da essere ribattezzati i «farmaci di Hollywood»), salvo tacere che al termine della loro assunzione tutto rischia di tornare come prima se non si cambia stile di vita. Su questo ne sapremo di più col tempo.
Wegovy e Ozempic (semaglutide) prodotti dalla danese Novo Nordisk e Zepbound e Mounjaro (tirzepatide) di Ely Lilly garantiscono in effetti risultati importanti a molte persone, a patto di essere associati a un cambiamento nella dieta e appunto nello stile di vita per provare a portarsi dietro i benefici guadagnati attraverso prodotti che ancora marciano a cavallo fra applicazioni strettamente mediche (obesità e diabete) e impiego per così dire «estetico» (dimagrimento rapido).
Come Funzionano i Farmaci per l'Obesità e il Diabete di Tipo 2
Gli agonisti GLP-1, a prescindere da dosaggi e nomi commerciali, sono farmaci che mimano l’azione di un ormone naturale, il «glucagon-like peptide-1» (indicato appunto con la sigla GLP-1).
Nati proprio per il diabete di tipo 2, spesso ma naturalmente non sempre associato alle condizioni patologiche di obesità, si basano su un meccanismo che aumenta la produzione di insulina limitando la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, vale a dire il rilascio di carboidrati immagazzinati nel fegato.
In questo modo provocano una sensazione di sazietà e tengono sotto controllo la glicemia, contribuendo ad abbattere le calorie assunte quotidianamente.
Devono essere prescritti da un medico, nel qual caso alcuni di essi sono mutuabili. In nessun caso può passarli il Servizio Sanitario Nazionale per ragioni di dimagrimento.
Negli ultimi mesi chi ne ha bisogno per le proprie terapie ha spesso dovuto virare su altri farmaci a causa dell’elevatissima richiesta internazionale anche per usi off label, impiego su cui l’Aifa ha tentato di intervenire già diversi mesi fa.
Per Ozempic, ad esempio, sono previste carenze intermittenti per tutto il 2024.
Il Post sostiene che l'allarme degli ultimi mesi sia stato esagerato. Probabilmente perché nei paesi in cui l'uso per mero dimagrimento non è ancora autorizzato se ne è parlato comunque poco e con poca chiarezza.
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