La proteina di Bence Jones è una proteina appartenente alla classe delle globuline con un peso molecolare di circa 20 kDa. Inizialmente, le proteine di Bence Jones presero il nome di proteine mielomatose fino a che Henry Bence Jones, un medico e chimico inglese, le isolò per la prima volta nel 1847 chiarendone la loro natura monoclonale.
È di fatto, una catena leggera di un anticorpo distaccata dalla catena pesante. Le proteine di Bence Jones appartengono alla famiglia delle immunoglobuline, ovvero alla stessa classe di proteina a cui appartengono gli anticorpi, ma hanno origine da plasmacellule che sono andate incontro a trasformazione tumorale dando origine a cellule mielomatose, caratteristiche del mieloma multiplo.
Le proteine di Bence Jones possono essere rintracciate nelle urine oppure nel sangue tramite esami di laboratorio.
Immunoglobuline e Catene Leggere
Le immunoglobuline sono anticorpi prodotti dalle cellule B del sistema immunitario che servono all’organismo per difendersi da agenti estranei. In generale, ogni immunoglobulina è costituita da due catene pesanti (identiche, dello stesso tipo) e da due catene leggere (identiche, dello stesso tipo). Le immunoglobuline sieriche vengono suddivise in 5 classi differenti (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) caratterizzate ognuna da un tipo particolare di catena pesante (?, ?, µ, ?, ?); le catene leggere possono essere ? o ?. La cellula, infatti, assembla catene pesanti e leggere a formare l’intera molecola immunoglobulinica senza lasciare residui apprezzabili.
La concentrazione plasmatica di catene leggere nel soggetto normale comunque è molto bassa; esse infatti, grazie al loro basso peso molecolare, passano rapidamente nel filtrato glomerulare renale, vengono riassorbite a livello tubulare e qui vengono catabolizzate. In alcune situazioni si verifica una produzione eccessiva di catene leggere con conseguente accumulo delle stesse nel plasma.
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L’aumento di concentrazione nelle urine delle catene leggere k o ? può essere di due tipi: policlonale o monoclonale. Policlonalità significa che si possono ritrovare nelle urine le catene leggere prodotte da tutti gli insiemi (cloni) di linfociti che producono tutto il repertorio di anticorpi, meccanismo di difesa specifico dell’organismo. Le catene leggere urinarie possono quindi essere policlonali o monoclonali: in questo ultimo caso costituiscono la proteinuria di Bence Jones.
Proteinuria di Bence Jones
Per proteinuria di Bence-Jones si intende la presenza nelle urine di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali, ossia prodotte da un singolo clone di cellula B.
La ricerca della BJP è principalmente indicata per la diagnosi e la prognosi di malattie immunoproliferative, discrasie plasmacellulari, in particolare per la diagnosi differenziale fra gammapatie d’incerto significato (MGUS), mieloma multiplo e malattia di Waldenstrom, per il controllo nel tempo della stabilità di una MGUS e per la stadiazione, il monitoraggio e la risposta alla terapia nel mieloma.
Nelle indagini di esclusione del Mieloma Multiplo è necessario eseguire la ricerca delle Proteine di Bence Jones, infatti in caso di “mieloma micromolecolare” frequentemente l’elettroforesi del siero non presenta significative e specifiche alterazioni.
Significato Clinico
La presenza delle proteine di Bence Jones nelle urine oppure nel sangue può essere la spia per alcune patologie neoplastiche come il mieloma multiplo, un tipo di tumore del midollo osseo molto comune nelle persone che hanno più di 60 anni. Dal momento che le catene proteiche della Bence-Jones sono molto piccole, possono essere presenti anche nelle urine.
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La presenza della proteina di Bence-Jones nelle urine viene testata tramite un test di clearance dei reni per diagnosticare principalmente il mieloma multiplo, una tipologia tumorale che colpisce le cellule plasmatiche. Il test risulta quindi utile per la diagnosi di mieloma multiplo nel contesto di manifestazioni di organi bersaglio come insufficienza renale, lesioni ossee litiche (o "perforate"), anemia, ed espansione clonale delle plasmacellule.
Tale test risulta molto importante, perché molte persone affette da mieloma possono non presentare sintomi per molto tempo e, una volta comparsi, possono essere anche riconducibili ad altre patologie. Le proteine di Bence-Jones non sono solitamente presenti nelle urine in condizioni fisiologiche, pertanto un test positivo indica, come precedentemente chiarito, probabilmente un mieloma multiplo.
Raccolta del Campione di Urina
Si può anche effettuare, a seconda delle indicazioni del medico, un test delle urine raccolte durante le 24 ore. Di solito viene richiesto perché i livelli delle sostanze filtrate dal corpo mutano nel corso di una giornata e questa strategia di raccolta continuativa riduce la possibilità di falsi negativi.
In dettaglio, essa prevede la raccolta dell’urina prodotta dal paziente per un periodo di 24 ore: la mattina non va raccolta l'urina della prima minzione, ma va segnata l'ora, e per le successive 24 ore bisogna conservare tutta l'urina espulsa in un contenitore idoneo.
Tale campione va refrigerato per tutta la durata della raccolta, che comprende anche l'urina della mattina seguente rispetto all’inizio della raccolta. La proteina di Bence Jones negativa o assente è invece un indice fisiologico e, pertanto, non deve destare preoccupazioni.
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Mieloma Multiplo: Una Panoramica
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) il cui compito principale è combattere le infezioni. Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe.
La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali. Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti. Producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture.
Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e provoca un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.
Diffusione e Fattori di Rischio
Il mieloma multiplo rappresenta l’1,6 per cento circa di tutti i tumori diagnosticati negli uomini in Italia e l’1,5 per cento di quelli diagnosticati nelle donne. Infatti, è una patologia più diffusa tra gli uomini: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 11,1 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,7 nuovi casi ogni 100.000 donne.
Le cause del mieloma multiplo non sono ancora note, ma la malattia colpisce prevalentemente le persone anziane: il 38 per cento delle diagnosi riguarda persone di età superiore ai 70 anni e solo nel 2 per cento dei casi colpisce individui al di sotto dei 40 anni.
Gammopatia Monoclonale di Incerto Significato (MGUS)
Il mieloma multiplo è preceduto da una condizione definita gammopatia monoclonale di incerto significato (in inglese “monoclonal gammopathy of undetermined significance”, MGUS). In gergo, il termine “gammopatia” indica una produzione eccessiva di anticorpi, mentre l’aggettivo “monoclonale” sottolinea il fatto che gli anticorpi sono di un solo tipo, in quanto prodotti da un unico clone di plasmacellule.
La condizione MGUS è frequente tra le persone anziane, interessando circa il 5 per cento degli individui con più di 70 anni. Normalmente non dà sintomi e viene scoperta nel corso di analisi fatte per altri motivi. Non richiede alcuna terapia, ma un’attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione. Non tutti i pazienti con MGUS sviluppano un mieloma multiplo vero e proprio, ma quasi tutti i pazienti cui viene diagnosticato un mieloma erano affetti da MGUS.
Tipologie di Mieloma Multiplo
Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. La MGUS può evolvere in mieloma indolente (in inglese “smoldering multiple myeloma”, SMM), una condizione asintomatica in cui il clone di plasmacellule si è espanso, si misurano livelli più elevati di componente monoclonale e il rischio di evoluzione in mieloma multiplo è aumentato.
Se le plasmacellule tumorali superano il 10 per cento di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo e la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine oltrepassa precisi valori, si parla di mieloma multiplo vero e proprio. Il mieloma multiplo può essere asintomatico oppure sintomatico, quando è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati “criteri CRAB”: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (l’acronimo CRAB deriva dalle iniziali inglesi di tali criteri).
Esistono alcuni sottotipi poco frequenti di mieloma multiplo:
- Il mieloma micromolecolare: le plasmacellule tumorali non producono un anticorpo completo, ma solo la porzione nota come catena leggera;
- Il mieloma non secernente: le plasmacellule tumorali non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo;
- Il plasmocitoma solitario: il clone di plasmacellule tumorali forma una massa localizzata in un osso (plasmocitoma osseo) o in un tessuto molle (plasmocitoma extramidollare, in genere si forma sul viso o nel collo);
- La leucemia plasmacellulare: le plasmacellule tumorali sono presenti in numero elevato nel sangue.
Sintomi del Mieloma Multiplo
Anche se alcuni pazienti non presentano alcun sintomo e ricevono la diagnosi in seguito a esami fatti per altri motivi, esistono segnali che indicano la presenza della malattia. Il sintomo più comune è il dolore alle ossa, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato. Associato al dolore si riscontra spesso una maggior fragilità dell’osso, che si può rompere anche in seguito a traumi lievi.
L’anemia, ossia la diminuzione del numero di globuli rossi, causa stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria. La diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia), più rare, si manifestano invece con una minore resistenza alle infezioni e con la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.
I pazienti affetti da mieloma possono presentare alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia), a causa dell’invasione delle ossa da parte delle cellule maligne, con conseguente rilascio di calcio. Questa sostanza influenza la funzione dei nervi e una sua concentrazione elevata può causare debolezza e confusione mentale.
La grande quantità di immunoglobuline prodotte può provocare danni a carico delle strutture del rene, portando a insufficienza renale. La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta proteinuria di Bence-Jones. L’insufficienza renale può essere aggravata dall’ipercalcemia.
Prevenzione e Diagnosi
Non è possibile stabilire strategie di prevenzione specifiche per il mieloma multiplo, dal momento che non esistono fattori di rischio conosciuti come sicuramente responsabili dell’insorgenza della malattia. Nemmeno le persone affette da MGUS possono attuare misure di prevenzione per evitare che progredisca e degeneri in mieloma; possono solo anticipare un’eventuale diagnosi di malignità attenendosi scrupolosamente al calendario dei controlli.
La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena.
L’esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule. In caso di malattia, utilizzando una tecnica di laboratorio chiamata elettroforesi delle proteine, si riscontrano elevati livelli di gammaglobuline. Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare, in caso di malattia, in alcuni casi i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi, come basso è il livello di albumina se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.
La biopsia del midollo osseo, un’indagine fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo può essere aspirato direttamente con un ago lungo e sottile collegato a una siringa (aspirato midollare) e analizzato alla ricerca di eventuali cellule tumorali.
Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, tomografia computerizzata (TC) dello scheletro e risonanza magnetica (RM).
Stadiazione del Mieloma Multiplo
Dopo la diagnosi i medici procedono con la valutazione dello stadio del mieloma, un parametro importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi della malattia.
Il metodo di stadiazione usato tradizionalmente per il mieloma è il sistema Durie-Salmon, con cui si individuano 3 stadi di gravità crescente sulla base di quattro fattori: quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine, quantità di calcio nel sangue, quantità di emoglobina nel sangue e gravità del danno osseo (valutata con raggi X).
Un metodo di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i 3 stadi del mieloma, si basa sui livelli di albumina e un’altra proteina nel sangue, la beta-2-microglobulina, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull’età dei pazienti.
Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH, che permette di identificare eventuali alterazioni cromosomiche.
In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente (o recidivante), che può crescere nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.
Trattamento del Mieloma Multiplo
I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.
Per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico, ossia che presentano segni di malattia attiva, si utilizzano diverse classi di farmaci. Ai chemioterapici classici (melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina), in anni più recenti si sono aggiunti gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) e la talidomide e suoi derivati (lenalidomide, pomalidomide). Inoltre, si sono aggiunte anche terapie più innovative, nello specifico anticorpi monoclonali (elotuzumab, isatuximab, daratumumab) che stimolano l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. In genere si impiegano combinazioni dei vari farmaci, talvolta somministrati assieme al desametasone, un corticosteroide.
Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano problemi cardiaci, polmonari o epatici o altre controindicazioni possono essere usati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto serve a ripristinare il sistema ematopoietico, responsabile della produzione delle cellule del sangue, danneggiato dalle terapie ad alte dosi. Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal sangue o dal midollo del paziente stesso (trapianto autologo o autotrapianto) o di un donatore compatibile (trapianto allogenico o allotrapianto) e poi infuse nel paziente dopo il trattamento farmacologico.
Nel caso di trapianto autologo, ovvero con cellule provenienti dai pazienti stessi, il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato, mentre nel caso dell’allotrapianto, ovvero trapianto da donatori, tale rischio diminuisce.