Esiste un modo per vivere a lungo, invecchiando bene e in salute? In natura, gli organismi sono continuamente esposti a stress ambientali che mettono a dura prova la loro stessa esistenza e solo le specie che si adattano in modo rapido ed efficiente alle condizioni ostili sopravvivono. Alcune persone invecchiano meglio di altre, vivono molto più a lungo della media e mantengono un buono stato di salute fino alla fase più avanzata della loro vita. Questo grazie anche al loro DNA.
Il Ruolo dei Geni nella Longevità
La funzione della maggior parte del nostro codice genetico, tuttavia, è ancora ignota: un esempio sono i geni che codificano le proteine, di cui più di 5mila su un totale di 20mila sono completamente sconosciuti. Per conoscere e caratterizzare il mondo all’interno del nostro DNA servono infatti tempo, risorse ed energie.
Lo studio è stato in parte finanziato da un’azione del PNRR nel partenariato sull’invecchiamento, chiamato AGE-IT “Ageing Well in an Ageing Society”, che ha permesso la creazione di una rete nazionale di ricercatori che studiano questo processo biologico. Age-It è una rete di università, enti di ricerca e imprese che unisce le eccellenze nazionali nello studio dell’invecchiamento tramite una triangolazione tra le forze delle scienze sociali, biomediche e tecnologiche.
Il Gene Mytho e l'Autofagia
Le prime autrici dello studio, Anais Franco Romero (dipartimento di Scienze biomediche dell’Università di Padova) e Valeria Morbidoni (dipartimento di Salute della donna e del bambino dell’Università di Padova), sono partite da una ricerca informatica per identificare potenziali geni implicati nei meccanismi che controllano la qualità delle proteine e delle strutture cellulari.
Una causa generale della senescenza cellulare e dell’invecchiamento dell’organismo è il progressivo accumulo di organelli disfunzionali e di danni cellulari: per preservare la stabilità e la funzionalità delle loro proteine o per eliminarle quando sono irreversibilmente danneggiate i geni sfruttano il meccanismo dell’autofagia, ossia quel sistema che rimuove i “rifiuti” dentro le cellule e tutto ciò che viene danneggiato dalla normale vita cellulare, mantenendo le cellule pulite e permettendo una maggior sopravvivenza.
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Attraverso esperimenti di manipolazione genetica, il gruppo di ricerca ha dimostrato che l’inibizione del gene Mytho provoca una precoce senescenza cellulare - lo stadio in cui le cellule smettono di replicarsi -, mentre la sua attivazione migliora la qualità della vita e permette di mantenere un invecchiamento in salute. Il gene, inoltre, spiccava per essere estremamente conservato tra le diverse specie animali, dal verme Caenorhabditis elegans - un modello animale molto usato dai ricercatori per studiare l’invecchiamento - fino all’uomo.
Il C. elegans è un piccolo verme cilindrico appartenente ai Nematodi; questi piccoli animali hanno molti organi e comportamenti presenti nei mammiferi. Il loro numero di geni è sorprendentemente simile al numero di geni umani, il che suggerisce che ciò che viene scoperto sulla sua funzione genica possa trovare diretta applicazione nell’uomo. Il C. elegans è il primo organismo multicellulare di cui sia stato sequenziato il genoma, nel 1998, e nel corso degli ultimi 50 anni si è rivelato un modello estremamente utile in biologia dello sviluppo, genetica e neurobiologia sia per comprendere i meccanismi biologici di base che per studiare i meccanismi molecolari e cellulari sottostanti le malattie umane.
I ricercatori hanno dimostrato il ruolo del gene Mytho non solo nel verme C. “Una caratteristica che ci ha molto stupito - afferma Marco Sandri - è ad esempio che la sequenza del gene nel topo è molto simile a quella presente nell’uomo. Questo livello di conservazione fa pensare che una sua modulazione in senso positivo possa contribuire a mantenere in salute le cellule e l’organismo, anche perché gli animali più longevi sono risultati essere quelli con il livello maggiore di attività di questo gene.
Il Gene BPIFB4 e la Longevità
Il gene che codifica la proteina BPIFB4, nella sua variante LAV (Longevity Associated Variant), meglio noto come “gene della longevità”, si è dimostrato, infatti, essere molto frequente nelle persone che superano i cento anni di vita. Oggi questo gene e la proteina a esso associata confermano nuovamente il loro ruolo antiaging, mostrando di poter “ringiovanire” uno degli organi più importanti dell’organismo: il cuore.
L’analisi, durata 3 anni, è stata eseguita in vitro e in vivo. Nell’ambito dello studio in vitro, le cellule del cuore di pazienti anziani con problemi cardiaci e sottoposti a trapianto sono state messe a confronto con quelle di individui sani. “Le cellule dei primi, in particolare quelle che supportano la costruzione di nuovi vasi sanguigni, denominate ‘periciti’, sono risultate meno performanti e più invecchiate”, spiega Monica Cattaneo, ricercatrice del Gruppo MultiMedica, primo autore del lavoro.
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Un risultato coerente con quanto osservato in parallelo dall’analisi in vivo condotta a Bristol su una popolazione di topi. Somministrando, tramite vettore virale, la proteina LAV-BPIFB4 a topi anziani al fine di indurre il ringiovanimento, e a topi di mezza età per prevenire l’invecchiamento, lo studio ne ha confermato l’efficacia attraverso un miglioramento della vascolarizzazione, una più efficiente gittata del sangue e un decremento della fibrosi, che sono tre aspetti chiave per valutare lo stato di invecchiamento cardiaco. Quest’ultimo risultato corrisponde a un riavvolgimento dell'orologio biologico del cuore dell’uomo di oltre 10 anni.
“La terapia genica con LAV-BPIFB4 in modelli murini (topi) di patologia aveva già dato prova di prevenire l'insorgenza dell’aterosclerosi, l’invecchiamento vascolare e le complicazioni diabetiche, e di ringiovanire il sistema immunologico”, afferma Annibale Puca, capo laboratorio presso l’IRCCS MultiMedica e professore dell'Università di Salerno. “Oggi abbiamo una nuova conferma e un allargamento del potenziale terapeutico di LAV-BPIFB4. Attualmente - conclude - sono in corso studi in vivo che impiegano la proteina ricombinante nel cuore anziano, nel cuore diabetico e nell’aterosclerosi. Ci auguriamo di poterne presto testare l’efficacia anche nell’ambito di trial clinici su pazienti con insufficienza cardiaca”.
Oltre che negli stili di vita, la longevità è scritta nei geni. Nel caso specifico, in una variante di quello che codifica per la proteina BPIFB4 che, migliorando l'elasticità dei vasi sanguigni, agevola la vascolarizzazione dei tessuti (e di conseguenza la «rivascolarizzazione», se c'è già stata un’ischemia). Per dirla con gli scienziati che da anni lavorano su questo tema, la peculiarità del gene della longevità è quella di «ringiovanire» i vasi sanguigni. Questo è quanto scoperto nel 2015, da cui la possibile spiegazione delle differenze rilevabili tra i centenari e le persone «normali».
Nei primi, a essere più presente, è una variabile del gene BPIFB4 denominata «Lav». Ovvero: variante associata alla longevità. Inizialmente noto soltanto per la capacità di sintetizzare proteine coinvolte nelle difese immunitarie, stando a quanto pubblicato quattro anni addietro sulla rivista Circulation Research, BPIFB4 svolgerebbe inoltre una funzione protettiva dei vasi. Un'alterazione della funzione vascolare è correlata a diverse malattie: cardio e cerebrovascolari, metaboliche e neurologiche. BPIFB4, grazie al polimorfismo «Lav», sarebbe in grado di ridurne l'incidenza.
Quello che lo stesso gruppo di ricercatori è riuscito a dimostrare adesso - in uno studio pubblicato sull'European Heart Journal, firmato anche dalla ricercatrice Elena Ciaglia, sostenuta da Fondazione Umberto Veronesi - è che l'«elisir» scritto nei geni potrebbe allungare la vita a chi lo possiede dalla nascita, ma anche ad altri individui: se sottoposti al trasferimento di BPIFB4. Questo è quello che, ricorrendo alla terapia genica, hanno fatto i ricercatori in un gruppo di topi suscettibili all'aterosclerosi e a malattie cardiovascolari, utilizzando come «navetta» un virus reso inoffensivo. Come risultato, si è osservato il «ringiovanimento» dei vasi sanguigni.
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A questi dati sperimentali, i ricercatori hanno aggiunto un ulteriore studio condotto su gruppi di pazienti. Si è così visto - prima di tutto - che a un maggiore livello di proteina BPIFB4 nel sangue corrispondeva una migliore salute dei loro vasi sanguigni. Ed erano proprio i portatori della variante genetica «Lav» a mostrare i livelli di proteina più alti. La scoperta - sulla base della relazione stretta tra l'ossido nitrico sintasi endoteliale e la funzione endoteliale - lascia immaginare la possibilità di restituire vitalità a tessuti danneggiati dallo scorrere del tempo o da eventi acuti. «Questo studio apre la strada alla possibilità di soluzioni terapeutiche basate sul particolare polimorfismo di BPIFB4», commenta Carmine Vecchione, direttore dell’unità operativa complessa di cardiologia dell’ospedale Ruggi D’Aragona di Salerno. Serviranno ancora molte ricerche, «ma somministrando la proteina ai pazienti, pensiamo che sia possibile rallentare i danni cardiovascolari dovuti all’età - prosegue il coordinatore della ricerca, a capo del laboratorio di fisiopatologia vascolare del Neuromed di Pozzilli (Isernia).
La Proteina IL-11 e l'Invecchiamento
Uno studio su animali pubblicato sulla rivista Nature mostra come disattivando una proteina infiammatoria chiamata IL-11 (interleuchina 11) si può aumentare significativamente la durata della vita sana dei topi, di quasi il 25%. È quanto dimostrato nello studio coordinato da scienziati della Duke National University e il National Heart Research Institute di Singapore, insieme aIl'Imperial College e Duke University.
I ricercatori hanno osservato che i livelli di IL-11 aumentano con l'età in diversi tessuti nei topi e che, eliminando questo gene con tecniche di ingegneria genetica, si prolunga la sopravvivenza media dei topi di entrambi i sessi di circa il 25%. Allo stesso modo, trattando topi normali con un farmaco anti-IL-11 dalle 75 settimane di età (corrispondenti a circa 55 anni nell'uomo) fino alla morte si osserva un'estensione della durata media della vita del 22,4% nei maschi e del 25% nelle femmine. I topi hanno vissuto in media 155 settimane, rispetto alle normali 120 settimane.
Abbassando la proteina IL-11 calano i decessi per cancro negli animali e le malattie causate da fibrosi, infiammazione cronica e cattivo metabolismo, che sono caratteristiche dell'invecchiamento. "I topi trattati avevano meno tumori ed erano liberi dai tipici segni di invecchiamento e fragilità, ma abbiamo anche osservato una riduzione dell'atrofia muscolare e un miglioramento della forza muscolare. In altre parole, i topi anziani che ricevevano l'anti-IL-11 erano più sani", dichiara Stuart Cook, autore dello studio, che solleva dunque la speranza allettante che spegnere questa proteina infiammatoria possa avere un effetto simile negli anziani.
Trattamenti specifici anti-IL-11 sono attualmente in sperimentazione clinica umana per altre condizioni, offrendo potenzialmente opportunità entusiasmanti per studiare i loro effetti nell'invecchiamento umano in futuro. "Il lavoro è molto interessante perché suggerisce che l'inibizione dell'IL-11 possa rappresentare una nuova strategia terapeutica per favorire l'invecchiamento in buona salute, rallentando e posticipando la comparsa degli effetti indesiderati quali la fragilità muscolare e il decadimento metabolico", afferma in un commento Alessandro Sgambato, ordinario di Patologia Generale dell'Università Cattolica, campus di Roma.
"Si tratta sicuramente di una scoperta importante che aggiunge un altro tassello alla nostra comprensione dei meccanismi molecolari responsabili delle modificazioni fisiologiche correlate con l'età e rappresenta un ulteriore passo verso lo sviluppo di una terapia protettiva contro essi - continua. Il dato, inoltre, è in linea con quanto già noto sullo stretto legame fra invecchiamento e infiammazione, il fenomeno noto anche come "inflammaging". L'IL-11, infatti, è un importante mediatore dell'infiammazione e farmaci in grado di inibire Il-11 sono già in sperimentazione nell'uomo per malattie infiammatorie croniche, quali le malattie fibrotiche polmonari. Questo permetterà di effettuare studi per valutare gli effetti benefici di una eventuale inibizione di IL-11 su invecchiamento e patologie associate nell'uomo".
"Non dimentichiamo, però, che il nostro obiettivo è non soltanto allungare la vita ma anche garantire una buona qualità di vita e una buona salute fisica e mentale ai soggetti anziani. Quindi bisogna innanzitutto chiarire meglio il legame fra IL-11ed invecchiamento nell'uomo, ad esempio misurando la molecola nei soggetti anziani e nei giovani e, soprattutto, nei centenari e ultracentenari e approfondire gli effetti dei farmacianti-IL-11 sul declino metabolico proprio dell'età anziana - conclude Sgambato. Nel frattempo, continuiamo a contrastare l'inflammaging e l'invecchiamento con i metodi tradizionali di cui conosciamo l'efficacia, quali uno stile di vita sano con attività fisica regolare e alimentazione adeguata, come la dieta mediterranea".
Restrizione Calorica e Proteina PLA2G7
A rivelare gli effetti positivi della restrizione calorica sulla salute umana è un recente studio condotto dal Professor Vishwa Deep Dixit alla Yale School of Medicine e pubblicato sulla rivista Science. La ricerca si è basata sui risultati ottenuti da un trial clinico chiamato CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy) disegnato per studiare gli effetti di 2 anni di restrizione calorica su 200 volontari sani.
Dopo una prima misurazione effettuata all’inizio dello studio, a un gruppo di partecipanti è stato richiesto di diminuire del 14% il loro apporto calorico giornaliero, mentre un secondo gruppo ha continuato con una normale dieta. Durante tutto il tempo del trial clinico, i partecipanti di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a periodiche analisi di marcatori di invecchiamento e indicatori di benessere. Quello che i ricercatori hanno potuto osservare è che il timo dei soggetti sottoposti a riduzione calorica, dopo due anni, presentava una più alta produzione di cellule immunitarie e un ridotto volume del tessuto adiposo.
Perché? La spiegazione è arrivata con ulteriori analisi, che hanno trovato nella proteina PLA2G7 il potenziale fattore responsabile degli effetti benefici della restrizione calorica. Questa proteina infatti è coinvolta nel meccanismo di infiammazione e risultava assente nei partecipanti sottoposti a due anni di dieta ipocalorica. Questi risultati hanno permesso di capire meglio come comunicano tra di loro il sistema metabolico e quello infiammatorio, aprendo così la strada verso ulteriori studi per potenziare il sistema immunitario, ridurre la risposta infiammatoria e migliorare la qualità della vita di numerose persone.
PLA2G7 per esempio potrà essere manipolato, mimando una restrizione calorica e ingannando l’organismo in modo da ottenere gli stessi benefici di una vera dieta a basso livello energetico.
Tabella: Proteine Chiave e Loro Ruolo nella Longevità
| Proteina | Ruolo | Effetti della Modulazione |
|---|---|---|
| Mytho | Controllo della qualità delle proteine e delle strutture cellulari tramite autofagia. | Inibizione: precoce senescenza cellulare. Attivazione: migliora la qualità della vita e l'invecchiamento in salute. |
| BPIFB4 (variante LAV) | Miglioramento dell'elasticità dei vasi sanguigni e vascolarizzazione dei tessuti. | Ringiovanimento dei vasi sanguigni, prevenzione dell'aterosclerosi e miglioramento della funzione cardiaca. |
| IL-11 (Interleuchina 11) | Mediatore dell'infiammazione. | Inibizione: aumento della durata della vita sana, riduzione dei decessi per cancro e malattie legate all'invecchiamento. |
| PLA2G7 | Coinvolta nel meccanismo di infiammazione. | Assenza (indotta da restrizione calorica): riduzione dell'infiammazione e miglioramento della funzione immunitaria. |
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