Le temibili mutazioni della proteina KRAS, alla base dello sviluppo di un tumore su quattro, potrebbero avere i giorni contati. Questo importantissimo drive della crescita tumorale (comune soprattutto nei tumori di pancreas, colon retto, polmone) considerato finora un obiettivo ‘impossibile’ della terapia farmacologica, ha finalmente mostrato il suo fianco debole.
L'Approvazione di Sotorasib: Una Nuova Era nella Terapia dei Tumori KRAS-Mutati
La Commissione europea ha approvato sotorasib il capostipite dei farmaci che agiscono sulle mutazioni di KRAS, a lungo considerate non aggredibili dai farmaci. L’approvazione è per i pazienti adulti con cancro al polmone non a piccole cellule i cui tumori hanno un tipo specifico di mutazione genetica chiamata KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Sviluppato da Amgen, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Lumykras.
Sotorasib è la prima terapia mirata approvata per i tumori con qualsiasi mutazione KRAS, che rappresenta circa il 25% delle mutazioni nei tumori polmonari non a piccole cellule. Il NSCLC rappresenta circa l'84% dei 2,2 milioni di nuove diagnosi di cancro ai polmoni a livello globale ogni anno, compresi circa 400mila nuovi casi in Europa. KRAS G12C è una delle mutazioni più diffuse nel NSCLC, con circa il 13-15% dei pazienti europei con NSCLC non squamoso che presentano questa mutazione. Essa caratterizza anche altre forme tumorali diffuse come il tumore del colon-retto (CRC) e del pancreas.
Le mutazioni di KRAS per quasi 40 anni erano state considerate “undruggable” cioè non aggredibili dai farmaci. Considerate resistenti alla terapia farmacologica, rappresentano un vero bisogno insoddisfatto per i pazienti con diversi tipi di cancro. Nei tumori del colon-retto, ad esempio, la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%.
"L'approvazione di Lumykras, la prima e unica terapia mirata per il NSCLC con mutazione KRAS G12C di provata efficacia, ha il potenziale di trasformare i risultati del trattamento per le persone nell'Unione Europea che vivono con questo cancro notoriamente difficile da trattare", ha detto David M. Reese, vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. "La scoperta scientifica di Amgen ha permesso ai ricercatori di portare il primo inibitore di KRASG12C in clinica, e non vediamo l'ora di portare questa innovazione critica a più pazienti in tutto il mondo".
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Come Agisce Sotorasib
La ricerca farmacologica si è focalizzata su una piccola "tasca" presente sulla superficie della proteina mutata KRAS G12C, che risulta sensibile a un'attività mirata. I ricercatori di Amgen hanno identificato per la prima volta la tasca molecolare formata dall’istidina in posizione 95 (H95) su una proteina inattiva KRASG12C. Dopo un ampio screening molecolare, i ricercatori hanno identificato il sotorasib quale miglior candidato sperimentale per legarsi irreversibilmente alla proteina KRASG12C e per bloccarla permanentemente in uno stato inattivo, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati da KRASG12C.
Il cancro ai polmoni, il tipo di cancro più comune con la più alta mortalità, può essere ampiamente classificato in base alle mutazioni genetiche che lo causano. KRAS è un tipo di mutazione in un gruppo di geni che aiutano a regolare la crescita e la divisione cellulare.
Studi Registrativi sull'Efficacia di Sotorasib
I ricercatori hanno valutato l'efficacia di sotorasib in uno studio denominato CodeBreaK 100 condotto su 124 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario e/o una chemioterapia a base di platino. I principali risultati misurati sono stati il tasso di risposta obiettiva (percentuale di pazienti il cui tumore è distrutto o ridotto) e la durata della risposta. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 37,1% (95% CI: 28,6-46,2) e una durata mediana della risposta (DoR) di 11,1 mesi. Il 58% di questi pazienti ha avuto una durata della risposta di sei mesi o più.
La dose approvata di 960 milligrammi si basa sui dati clinici disponibili, nonché sulla modellazione farmacocinetica e farmacodinamica che supportano la dose approvata. Come parte della valutazione per questa approvazione accelerata, l'agenzia sta richiedendo uno studio post-marketing per indagare se una dose inferiore avrà un effetto clinico simile.
Profilo di Sicurezza di Sotorasib
Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (34%), nausea (25%) e affaticamento (21%). Le più comuni reazioni avverse gravi (grado ≥ 3) sono state l'aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT; 5%), l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST; 4%) e la diarrea (4%).
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Il farmaco deve essere sospeso se i pazienti sviluppano sintomi di malattia polmonare interstiziale e interrotto definitivamente se la malattia polmonare interstiziale è confermata. Gli operatori sanitari devono monitorare i test di funzionalità epatica del paziente prima di iniziare e durante l'assunzione di sotorasib. Se un paziente sviluppa un danno epatico, sotorasib deve essere sospeso, ridotto il dosaggio o interrotto definitivamente. I pazienti devono evitare di assumere agenti che riducono gli acidi, farmaci che inducono o sono substrati di alcuni enzimi nel fegato e farmaci che sono substrati della P-glicoproteina mentre prendono sotorasib.
Mutazione di KRAS: Un Dettaglio Fondamentale
RAS è l'oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, con mutazioni in circa il 30% di tutti i tumori. RAS esiste in tre diverse isoforme (K-RAS, H-RAS e N-RAS) con alta omologia di sequenza.
K-RAS è l'isoforma RAS più comunemente mutata. La proteina Ras è una legata alla membrana con attività GTPasi intrinseca ed è attivata da numerosi stimoli extracellulari, passando da una forma inattiva (legata al GDP) a una attiva (legata al GTP). Quando è legata al GTP, si accende e attiva le vie di segnalazione intracellulari, critiche per la proliferazione cellulare e l'angiogenesi. La RAS mutata è costitutivamente attivata e persistentemente accesa, aumentando così la segnalazione a valle e portando alla tumorigenesi.
Il gene KRAS codifica per una proteina che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, come K-RAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.
Le mutazioni del gene KRAS comportano un’attivazione permanente delle proteine RAS con continua trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta alla crescita cellulare incontrollata a alla differenziazione anomala delle cellule.
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Se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.
Altre Aziende Impegnate nei Tumori KRAS Mutati
Altre aziende stanno seguendo da vicino le orme di Amgen. Mirati Therapeutics, una piccola biotech con sede a San Diego, ha sviluppato adagrasib un farmaco simile a Lumakras che mira alle mutazioni KRAS G12C.
Recenti Scoperte e Ricerche
Una delle caratteristiche più frequenti del tumore al polmone è la presenza di mutazioni al gene KRAS, responsabile della produzione di una proteina che regola la crescita e la divisione cellulare. Quando KRAS subisce una mutazione, la proteina prodotta può diventare attivarsi in modo incontrollato, causando proliferazione cellulare incontrollata e sviluppo del tumore. Inoltre, la presenza di mutazioni di KRAS può rendere inefficaci alcune opzioni di trattamento e occorre sviluppare nuove strategie per colpire i tumori.
Maximilian Kramer-Drauberg è ricercatore l’Università di Torino, dove studia come “bloccare” la proteina KRAS mutata grazie all’ossidazione di uno specifico amminoacido. Il suo progetto sarà sostenuto per il 2023 da una borsa di ricerca di Fondazione Umberto Veronesi. Utilizzando modelli in vitro e modelli di topi geneticamente modificati, stanno ora esplorando composti che causano l'ossidazione di KRAS e che potrebbero portare allo sviluppo di un farmaco anti-KRAS mutato da utilizzare anche per l’uomo.
Dopo il parere positivo dell’EMA (European Medicines Agency) a inizio 2022 la Commissione Europea ha autorizzato l’uso di sotorasib, il primo farmaco antitumorale diretto contro la proteina K-Ras che fino ad allora era considerata undruggable ovvero impossibile da colpire con i farmaci in commercio. La proteina K-Ras, codificata dal gene omonimo, è mutata in circa il 25% dei tumori maligni ed è particolarmente prevalente nei tumori a elevata mortalità come quelli del pancreas, del polmone e del colon-retto. Solamente il 28% dei pazienti risponde a sotorasib (più del doppio rispetto a quelli che rispondono alla chemioterapia) e, nella maggior parte dei casi, il suo effetto è transiente e i pazienti vanno incontro a ricadute dopo pochi mesi.
L’unico inibitore di K-Ras in fase III di sperimentazione è adagrasib, il cui meccanismo d’azione è molto simile a quello di sotorasib, anche se secondo dati preclinici sembra avere meno effetti collaterali del suo capostipite se associato a immunoterapia. Sia adagrasib che sotorasib sono diretti contro la mutazione G12C di K-Ras. La proteina K-Ras è implicata nel controllo dei processi di proliferazione cellulare e, se mutata, rimane perennemente in uno stato attivo determinando la crescita delle cellule tumorali. Il rinnovato entusiasmo che ha portato l’autorizzazione di sotorasib nella ricerca farmacologica ha diretto l’attenzione dei ricercatori anche verso la più frequente mutazione della proteina K-Ras, la G12D. L’autorizzazione di sotorasib ha rappresentato, in definitiva, una pietra miliare per la ricerca farmacologica in oncologia.
Il Ruolo della Proteina Cnksr 1
Il suo tallone d’Achille è la proteina Cnksr 1 che funge da impalcatura molecolare per la sua attivazione. Sebbene la sua scoperta risalga ad oltre 60 anni fa, la proteina KRAS, nelle sue forme mutate, resta uno degli obiettivi più elusivi nella lotta ai tumori, al punto da farla considerare ‘undruggable’, cioè impossibile da colpire con una terapia, da renderla un target farmacologico. Fatte queste premesse, non sorprende che la comunità scientifica abbia accolto con grande entusiasmo la scoperta che l’agente PHT-7.3 sia in grado di rimpicciolire i tumori indotti da KRAS nel topo. Questa sostanza però, anziché colpire direttamente la KRAS mutata, ha come target la sua proteina ‘partner’ (il cosiddetto Cnksr1, connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1) che gli fornisce una sorta di impalcatura alla quale attaccarsi. La KRAS mutata ‘galleggia’ nella membrana cellulare e per attivarsi deve attaccarsi ad una sorta di impalcatura, rappresentata appunto dalla proteina Cnksr 1. Dopo aver dimostrato che l’inibizione di Cnksr 1 arresta la crescita delle cellule tumorali del polmone e del colon retto, i ricercatori americani hanno effettuato un modeling molecolare e delle modificazioni strutturali che hanno portato ad individuare il PHT-7.3. Questa piccola molecola ha costituito la base per lo sviluppo di un candidato farmaco; messa alla prova, si è dimostrata in grado di ridurre il volume dei tumori indotti da KRAS in un modello murino di carcinoma polmonare non a piccole cellule.
RASopatie e la Mutazione di MAPK1
Individuata una nuova sindrome del neurosviluppo, causata dalla mutazione di un gene denominato MAPK1 e riscontrata a oggi in soli 7 bambini nel mondo. La patologia fa parte delle RASopatie, un gruppo di malattie rare di origine genetica caratterizzate da un quadro clinico che include bassa statura, dismorfismi facciali, deficit cognitivo variabile, un ampio spettro di difetti cardiaci, anomalie a carico dell’apparato scheletrico e anche una predisposizione all’insorgenza di neoplasie in età pediatrica. Le RASopatie sono un gruppo di patologie congenito-malformative causate dall'alterato funzionamento del meccanismo di comunicazione intracellulare mediato dalle proteine RAS, che controllano la crescita e la moltiplicazione delle cellule. L'eccessiva attivazione di queste proteine e della cascata di segnalazione RAS-MAPK, oltre a provocare i danni dello sviluppo, è tra le cause principali dell’insorgenza dei tumori, proprio per il ruolo chiave che queste proteine e l’intera via hanno nella regolazione di processi biologici quali la proliferazione e il differenziamento.
La nuova malattia identificata nello studio è causata, in particolare, dalle mutazioni di MAPK1 (noto anche come ERK2), che regola l’attività di numerose proteine presenti nella cellula. Le mutazioni di questo gene sono la causa della condizione osservata in 7 pazienti, seguiti dai diversi Centri internazionali, che condividevano un disordine del neurosviluppo associato a bassa statura, malformazioni cardiache e caratteristiche craniofacciali riconducibili alla sindrome di Noonan, una delle RASopatie più comuni.
Comprendere gli Oncogeni e gli Oncosoppressori
I primi favoriscono la crescita dei tumori, i secondi la rallentano: la scoperta di oncogeni e oncosoppressori ha modificato l’approccio alla cura del cancro, e probabilmente continuerà a farlo.
Il termine “oncogene” fu utilizzato per la prima volta negli anni Sessanta del secolo scorso per indicare geni di origine virale in grado di causare il cancro. Nel 1975 però, Bishop e Varmus scoprirono che gli “oncogeni” presenti nei virus oncogeni non avevano in realtà un’origine virale, ma erano presumibilmente entrati nel patrimonio genetico virale a partire da scambi con il genoma di cellule animali e umane. Proprio questa scoperta valse loro il premio Nobel.
Paragonando la cellula a un’automobile, si potrebbe dire che i proto-oncogeni rappresentano l’acceleratore che, in caso di guasto, diventando oncogene può portarla fuori strada. I proto-oncogeni sono infatti coinvolti in genere nei processi di controllo della crescita cellulare e, in caso di lesioni genetiche a loro carico, possono diventare oncogeni, modificando la propria funzione originale e dando il via ai processi di sviluppo del cancro.
Gli oncosoppressori sono geni coinvolti in genere nella divisione cellulare, nella riparazione degli errori che si possono generare nel DNA e nei processi di apoptosi (la morte cellulare programmata, fondamentale per permettere all’organismo di mantenersi sano). Come succede per gli oncogeni, anche gli oncosoppressori possono a un certo punto mutare e perdere la funzione di freno, dando il via al processo di formazione del tumore.
L’oncosoppressore più noto è p53, presente in forma alterata nel maggior numero di tumori umani e non solo. La proteina prodotta da questo gene è stata identificata nel 1979 e per una decina di anni si è pensato che p53 fosse un oncogene. Solo nel 1989 i ricercatori giunsero a una svolta arrivando a comprendere che si trattava in realtà di un oncosoppressore, in grado, quando non presenta alterazioni, di difendere il DNA.
Alterazioni Genetiche nei Carcinomi Ovarici Epiteliali
Il cancro ovarico epiteliale rappresenta il più frequente tumore maligno nelle donne adulte. Gli studi più recenti della letteratura indicano che ognuno di questi sottotipi istologici è associato a specifiche alterazioni morfologiche e genetiche. I carcinomi sierosi invasivi ad alto grado di malignità e probabilmente i carcinomi endometrioidi ad alto grado di malignità sembrano originare ex-novo dall’epitelio di superficie o dalle cisti da inclusione dell’epitelio stesso, e studi di genetica associano a questo tipo istologico mutazioni del gene p53 e disfunzioni nei geni BRCA1 e/o BRCA2. Al contrario, l’origine dei carcinomi sierosi invasivi a basso grado di malignità si fa derivare dai tumori sierosi di tipo borderline e solo raramente ex-novo dall’epitelio di superficie; a questo tipo istologico è stata associata l’attivazione del pathway di RAS e RAF in seguito alle mutazioni nei geni KRAS e BRAF. I tumori mucinosi si sviluppano da adenomi di tipo borderline e sono associati a mutazioni del gene KRAS. I carcinomi endometrioidi a basso grado di malignità derivano da endometriosi via mutazione del gene CTNNB1 (il gene che codifica la beta-catenina, una delle proteine che compongono la matrice extracellulare) e del gene PTEN (un oncosoppressore).