La pandemia di Coronavirus (SARS-CoV-2) ha rappresentato un'esperienza inaspettata per la comunità scientifica, con ricercatori di ogni disciplina impegnati a sconfiggere la malattia COVID-19.
In questi mesi, sono stati pubblicati numerosi articoli scientifici relativi all’associazione tra alterazioni coagulative e COVID-19. Alcuni autori hanno coniato la definizione “coagulopatia indotta da COVID-19”.
Biologia di Base del Virus SARS-CoV-2
I virus del tipo Coronavirus presentano glicoproteine spike sulla loro superficie esterna, che assicurano il tropismo cellulare nell’ospite.
La proteina spike deriva strutturalmente dalla fusione tra spike1 (S1) ed il dominio di legame recettoriale espresso da spike2 (S2). Il virus SARS-CoV-2 mostra una spiccata affinità di legame per il recettore angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2).
È stato dimostrato che SARS-CoV-2 lega il recettore ACE2 (per mezzo delle proteine spike) e ne riduce l’espressione, inducendo l’attivazione di citochine pro-infiammatorie. L’infezione da SARS-CoV-2 riconosce, dunque, nella interazione tra proteine spike e il recettore ACE2 uno dei suoi centrali meccanismi patogenetici.
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La proteina spike è sottoposta a un clivaggio enzimatico che porta alla formazione delle spike1 e spike2. L’enzima TMPRSS2 è responsabile del clivaggio della proteina spike.
Il taglio enzimatico praticato dall’enzima TMPRSS2 comporta il rilascio combinato della proteina spike1 e del recettore ACE2. Tuttavia, il taglio non causa il rilascio della proteina spike2, la quale rimane adesa alla cellula ospite, su cui agisce come mediatore della fusione tra virus e ospite.
Possibile Ruolo del Fattore X nella Patogenesi dell’Infezione
Il FX è una proteasi prodotta prevalentemente dall’epatocita. Sorprendentemente, è stato osservato che il FX può essere espresso da altri tipi di cellule (inclusi pneumociti e miociti cardiaci) che espongono il recettore ACE2 e sono perciò interessate dall’infezione da SARS-CoV-2.
Per questo motivo si ipotizza che il FXa espresso su questi tipi cellulari sia in grado di esercitare il clivaggio delle proteine spike, rimarcando le funzioni svolte dall’enzima TMPRSS2, il quale rimane la proteasi chiave del processo d’infezione del virus SARS-CoV-2.
Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato il ruolo del FX nei processi infiammatori che avvengono nel polmone, cuore, reni e tessuto cerebrale attraverso l’induzione dell’espressione della citochina TGF-beta e l’attivazione dei PAR.
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Questi meccanismi legati all’infiammazione sono stati registrati anche nella risposta infiammatoria indotta dall’infezione da SARS-CoV-2.
Il Dott. Renato Casana ha spiegato quali siano le manifestazioni cardiovascolari causate dal Coronavirus e quale sia l'impegno dell'Istituto nella ricerca contro il Covid-19.
Principali Manifestazioni Cardiovascolari Severe in Corso di Infezione da COVID-19
Secondo i dati italiani raccolti dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) oltre alle numerose pubblicazioni emerse recentemente sull’infezione da Covid-19, le categorie di malati cronici in assoluto più a rischio di sviluppare forme gravi di infezione sono i pazienti anziani con preesistenti malattie cardiovascolari.
Questi pazienti attraverso diversi meccanismi patogenetici in grado di alterare il meccanismo della coagulazione (pro-trombotici) o creando un severa infiammazione endoteliale dei vasi, vanno incontro ad un drammatico quadro clinico, spesso fatale, causato da:
- trombosi polmonare massiva;
- infarto del miocardio;
- scompenso cardiaco;
- ictus cerebrale.
La difesa dell’organismo contro gli organismi estranei come il virus SARS-CoV-2 è mediata da una risposta immune che coinvolge proteine ormonali, chiamate citochine.
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Tra questo gruppo eterogeneo di citochine, l’Interleuchina (IL-6) è stata ritrovata in altissime concentrazioni nel sangue dei pazienti affetti da Covid-19, per cui ha destato grande interesse nello spiegare alcune manifestazioni severe della malattia, quali la trombosi massiva polmonare che è risultata spesso fatale per molti pazienti.
L’IL-6 viene prodotta dalle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni giocando un importante ruolo nei processi ematologici e infiammatori.Tra le sue varie funzioni è in grado di aumentare la concentrazione del fibrinogeno, del fattore attivante il plasminogeno e di inibire l’aggregabilità piastrinica alterando la coagulazione del sangue in senso protrombotico.
In seguito all’infezione virale questa citochina infiammatoria (IL-6) una volta prodotta, si lega al suo recettore (IL-6R), presente sulla superficie di varie cellule, ingaggiandole in questo modo in numerose azioni pro-infiammatorie della parete dei vasi e pro-coagulanti.
Il risultato è quello che abbiamo visto come principale manifestazione della malattia nelle sue forme più severe quali:l’embolia polmonare massiva;l’infarto;l’ictus;diverse manifestazioni vascolari.
COVID-19 e Trombosi
Numerose sono le relazioni tra malattie cardiovascolari e COVID-19. La presenza di pregresse patologie cardiovascolari è associata a una maggiore frequenza di esiti avversi nel COVID-19.
Viceversa, tra i pazienti ospedalizzati, e in generale nei casi più gravi, è comune il riscontro di un’ampia gamma di cardiopatie acute, come aritmie, miocarditi fulminanti, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o sindromi coronariche acute (SCA).
Su 533 pazienti ospedalizzati che avevano avuto un evento trombotico, questo era un infarto miocardico acuto in oltre la metà dei casi.
Non sorprende che il COVID-19 possa aumentare il rischio di SCA, in quanto noti fattori di rischio di danno cardiaco sono la carenza di ossigeno, conseguente al distress respiratorio, e l’incremento nelle richieste di ossigeno, come avviene nella risposta alle infezioni; tali condizioni provocano un “mismatch” tra apporto e richieste di ossigeno.
L’infiammazione locale e le variazioni emodinamiche possono aumentare il rischio di rottura di una placca aterosclerotica.
Uno STEMI potrebbe essere attribuibile anche alla formazione di microtrombi. A parte le SCA, sono state descritte altre frequenti complicanze trombotiche a livello arterioso (ictus cerebrale, ischemia acuta degli arti, trombosi dell’aorta toracica ed addominale, ischemia mesenterica) e soprattutto venoso (trombosi venose profonde [TVP], trombosi dei seni venosi cerebrali [TSVC], embolia polmonare [EP]).
In una metanalisi di 102 studi su 64 503 pazienti con COVID-19, l’incidenza di tromboembolismo venoso è risultata del 14.7% e quella di eventi trombotici arteriosi del 3.9%.
Il tasso di tromboembolismo venoso varia, secondo altri studi, dal 25% al 69%. Il tromboembolismo venoso è ulteriormente favorito dagli effetti emodinamici della ventilazione meccanica prolungata, dalla presenza di cateteri venosi centrali e dall’immobilizzazione.
La coagulopatia indotta da COVID-19 è differente dalla quella indotta dalla sepsi, comportando estensiva trombosi micro- e macrovascolare e insufficienza d’organo. È stato quindi ipotizzato che l’infezione da SARS-CoV-2 induce la perdita del normale stato tromboprotettivo dell’endotelio, nonché una immunotrombosi, in cui neutrofili e monociti attivati interagiscono con le piastrine e la cascata coagulativa, portando alla formazione di trombi nei vasi grandi e piccoli.
L’effetto procoagulante dell’ipossia dovrebbe essere anche considerato: bassi livelli di ossigeno attivano il fattore Egr-1 che porta alla trascrizione del fattore tissutale nei fagociti mononucleari e nelle cellule muscolari lisce, con conseguente deposito di fibrina nelle pareti vascolari.
L’anomalia coagulativa più frequentemente riportata, specie nei pazienti più gravi, è l’elevazione del D-dimero, ma sono presenti anche, e con rilevanza prognostica, incrementi del fibrinogeno e dei suoi prodotti di degradazione, dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e del fattore di von Willebrand, nonché bassi livelli di antitrombina III.
Nel COVID-19 anche la trombocitopenia è frequente ed è associata a prognosi peggiore. Una metanalisi ha mostrato che la maggior parte dei casi severi di COVID-19 si associa a un significativo decremento nella conta piastrinica, fino a circa 10 000.
La patogenesi della piastrinopenia è probabilmente correlata all’iperattivazione delle piastrine da parte del complemento attraverso la generazione di microparticelle procoagulanti e l’inserzione di C5b-9 in quantità litica sulle piastrine in assenza di regolatori del complemento.
La conseguente trombosi porta a consumo delle piastrine. La cascata di incontrollata moltiplicazione delle citochine indotta dal complemento e dalle piastrine attivate può portare anche a una sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID).
La fisiopatologia della CID associata al COVID-19 è molto differente da quella associata alla sepsi, includendo emorragie e macro- e microtrombosi. Inoltre, in contrasto alla CID indotta da sepsi, dove l’attività fibrinolitica è minima, nel COVID-19 la fibrinolisi è aumentata.
Vaccini Anti-COVID-19
La storia naturale del COVID-19 può essere modificata solo con l’uso estensivo della vaccinazione. Sono stati pubblicati i risultati favorevoli di rigorosi trial randomizzati e controllati di fase 3 per i vaccini Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca/Oxford e Johnson & Johnson/Janssen, nonché del vaccino russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V, Gamaleya Research Institute) e del vaccino di Novavax.
Allo stato attuale sono disponibili in Italia 4 vaccini:
- Pfizer-BioNTech e Moderna (mRNA)
- AstraZeneca/Oxford (adenovirus dello scimpanzé modificato)
- Johnson & Johnson (adenovirus umano sierotipo 26 modificato)
Novavax ha prodotto un vaccino a base proteica contenente minuscole particelle ottenute da una versione ricombinante della proteina S.
Ad oggi, 240 vaccini candidati sono stati registrati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, 63 nella fase di valutazione clinica, 177 in fase preclinica e 111 autorizzati all’uso in almeno un paese.
Sulla scorta del documento del Ministero della Salute dell’8 febbraio 2021 e del suo aggiornamento del 10 marzo, il Consiglio dei Ministri, in data 11 marzo, ha stabilito il piano di priorità per la vaccinazione anti-COVID-19.
È evidente la particolare importanza della vaccinazione anti-COVID-19 per i pazienti cardiopatici.
L’American College of Cardiology ha emesso uno statement di politica sanitaria che fornisce una guida alle priorità vaccinali dei pazienti affetti dalle diverse patologie cardiache, secondo cui un recente ricovero (<6 mesi) per evento cardiovascolare non programmato pone il paziente ad alto rischio in caso di COVID-19.
Anche la Società Italiana di Cardiologia ha proposto di considerare come a rischio alto i pazienti con malattia coronarica (tronco comune, 3 vasi, 2 vasi, con arteria interventricolare prossimale) non rivascolarizzata, pregresso infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra, malattia coronarica rivascolarizzata con ischemia residua e/o disfunzione ventricolare e a rischio intermedio quelli con malattia coronarica rivascolarizzata con stenting di vasi prossimali.
Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT)
La trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) è caratterizzata dalla comparsa di trombosi venose o arteriose in stretta relazione temporale alla somministrazione di vaccini anti-Sars-Cov-2 a vettore virale (ChAdOx1 nCov-19 e Ad26.COV2.S), sviluppo di trombocitopenia e produzione di anticorpi anti-PF4.
Nel febbraio 2021, dopo alcuni mesi dall’inizio della campagna vaccinale, sono stati segnalati i primi casi di trombosi atipiche, in particolare a livello del seno venoso cerebrale, insorte dopo 5-30 giorni dalla somministrazione di vaccini anti-Sars-CoV-2 a vettore virale.
Dopo la descrizione dei primi casi di VITT, si è cercato di individuarne i possibili meccanismi patogenetici. Il meccanismo più verosimile sembra essere in relazione all’utilizzo del vettore virale inattivato. È infatti noto che gli adenovirus possono attivare le piastrine e determinare piastrinopenia.
Il meccanismo patogenetico della VITT potrebbe essere quindi simile a quello della HIT: in soggetti con ridotta tolleranza immunitaria, l’esposizione all’antigene (l’eparina nel caso della HIT, complessi immunogenici presenti nel vaccino contenente il vettore virale per la VITT) determina la produzione di anticorpi anti-PF4, che, a loro volta, innescano la trombosi.
A questo riguardo, è stato ipotizzato che le proteine virali si potrebbero legare al PF4, formando un neoantigene. In alternativa, le cellule endoteliali, dopo la trasduzione virale, potrebbero venire danneggiate durante la produzione della proteina “spike”, ed esporre proteoglicani anionici.
A sua volta, la proteina “spike”, sintetizzata dalle cellule endoteliali, potrebbe contribuire all’attivazione piastrinica ed al rilascio di PF4, che si legherebbe ai proteoglicani anionici, creando dei neoantigeni e determinando la produzione di anticorpi anti-PF4 in soggetti predisposti.
Sembra comunque che gli anticorpi anti-PF4 non abbiano una reazione crociata con la proteina “spike”.
Seppur simili, le due patologie si differenziano per il fatto che gli anti-PF4 in corso di HIT sono attivati dalla presenza di eparina; al contrario, in corso di VITT, gli anticorpi anti-PF4 sono soppressi dall’esposizione all’eparina.
Per questo motivo, per fare diagnosi di VITT non è sufficiente dimostrare la presenza di anticorpi anti-PF4 con il test ELISA, ma è necessario determinare le caratteristiche di attivazione degli anti-PF4 con i test funzionali.
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