Fin dalla prima ondata della pandemia, nella primavera del 2020, si è capito che Covid-19 poteva essere molto più di un’infezione delle vie respiratorie. Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono [1,2].
La Proteina Spike: Chiave di Lettura dell'Infezione da SARS-CoV-2
Le caratteristiche della proteina Spike di SARS‑CoV‑2 rappresentano a tutti gli effetti la chiave di lettura di molti aspetti legati all’infezione ed alla sua diffusione (Fig. 1). La proteina Spike è altamente immunogena; la sua porzione recettoriale (RBD) si lega alle cellule e favorisce l’ingresso del virus.
SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2 [4]. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule. Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2.
Affinché SARS‑CoV‑2 penetri le cellule è essenziale che avvenga un processo di trasferimento transmembrana basato su un’attivazione biochimica mediata da RBD di Spike su cellule che esprimono ACE-2 (enzima 2 di conversione dell’angiotensina) e TMPRSS-2 (Transmembrane Serine Protease 2) 1. Cambiamenti nella conformazione della proteina Spike e di conseguenza del suo potere immunogeno sono alla base dell’insorgenza della maggior parte delle mutazioni e quindi delle varianti.
Non è insomma un danno meccanico, come si potrebbe superficialmente pensare guardando le immagini in cui il virus scorre nel sangue con tutte le sue punte esposte. Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti.
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Struttura e Funzione della Proteina Spike
La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio; questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2. La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo. Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
Una tra le proteine bersaglio del virus più interessanti a questo scopo è la proteina Spike (S). Questa proteina decora la superficie del virus formando delle protuberanze caratteristiche (facendolo sembrare una corona - da cui il nome “Coronavirus”).
Nel giro di due mesi dai primi casi di COVID-19, due gruppi di ricerca hanno determinato in modo indipendente la struttura della proteina Spike utilizzando la criomicroscopia elettronica [1],[2], facendo vedere che essa è costituita da tre catene uguali associate (si dice che è “trimerica”) e costituita da una regione che somiglia al gambo di un fiore con, al posto della corolla, la regione essenziale per il contatto con le cellule da infettare (chiamato RBD, dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”).
Vaccini e Proteina Spike
Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni? Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione.
I virus SARS-CoV-2 infettano le persone utilizzando una proteina di superficie, denominata Spike, che agisce come una chiave permettendo l’accesso dei virus nelle cellule, in cui poi si possono riprodurre. Tutti i vaccini attualmente in studio sono stati messi a punto per indurre una risposta che blocca la proteina Spike e quindi impedisce l’infezione delle cellule. Le proteine prodotte stimolano il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici. Il vaccino, quindi, non introduce nelle cellule di chi si vaccina il virus vero e proprio, ma solo l’informazione genetica che serve alla cellula per costruire copie della proteina Spike.
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Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo [6]. I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene. La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose [8]. Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo.
Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione [10]. “È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo [12].
Se la preoccupazione è che la proteina Spike prodotta dopo la vaccinazione entri in circolo e vada nel sangue, questo non è un effetto collaterale o indesiderato, ma esattamente quello che deve avvenire dopo la vaccinazione. Quando una persona riceve il vaccino contro il Sars-CoV-2, se il vaccino funziona, inizia a produrre la proteina Spike grazie alle cellule dendritiche presenti nel punto di inoculazione. A questo punto ci sono due diverse “strade”: 1) La proteina viene degradata all'interno della cellula e alcune parti vengono “montate” da altre proteine su un particolare complesso che viene portato sulla superficie della cellula: quindi alcuni elementi della Spike vengono “esposti” sulla membrana cellulare e fatti riconoscere ai Linfociti T, che devono aiutare i Linfociti B a produrre anticorpi. 2) I Linfociti B per poter agire devono però vedere la proteina intera, che viene “espulsa” dalle cellule ed entra in circolo.
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Dopo la somministrazione della prima dose, trascorse 24-36 ore, iniziamo ad avere la presenza della proteina nel plasma, mentre il picco viene raggiunto dopo 4-5 giorni. Dopo il richiamo (seconda dose) si ripete lo stesso percorso descritto in precedenza, con la produzione della proteina: che però, a quel punto, viene riconosciuta dagli anticorpi già presenti e quindi immediatamente rimossa. Ed è per questo motivo che dopo la seconda dose la presenza della proteina Spike non è più misurabile.
Abbiamo visto come nel sangue dopo la terza dose non sia presente la proteina Spike, ma piuttosto una quantità importante di anticorpi.
Varianti e la Proteina Spike
Cambiamenti nella conformazione della proteina Spike e di conseguenza del suo potere immunogeno sono alla base dell’insorgenza della maggior parte delle mutazioni e quindi delle varianti. Guardando all’evoluzione di SARS‑CoV‑2, occorre sottolineare innanzitutto come la capacità di mutazione dei coronavirus sia generalmente più bassa rispetto a quella di altri virus a RNA 3. Tuttavia, l’elevata diffusione dell’infezione è noto aumentare di per sé la probabilità di insorgenza di mutazioni 4.
Un elevato turnover virale con una modesta capacità di mutazione basata su errori della RNA polimerasi virale può portare alla comparsa di differenti gradi di diversificazione del virus. In questo giro di potenziali mutazioni che si generano, meccanismi di compenso fanno si che buona parte delle mutazioni non siano compatibili con la sopravvivenza stessa del virus. In questo modo le performance virali associate a mutazioni potenzialmente più aggressive possono essere spontaneamente corrette da mutazioni compensatorie (Fig.
Già la variante Beta, identificata per la prima volta in Qatar, dimostrava virulenza immutata ma qualche capacità di evadere in parte la sorveglianza immunologica secondaria al vaccino a RNAm ed a quelli a vettore virale.
La variante delta, attualmente la più diffusa, ha dimostrato di essere meno sensibile alla capacità neutralizzante degli anticorpi prodotti dai vaccini disegnati per essere efficaci contro il virus selvaggio ed in particolare di quelli a vettore virale 9 (Fig.
Dai primi studi sulla nuova variante omicron è emerso che la mutazione sottostante questa variante comporterebbe una maggiore trasmissibilità rispetto alle precedenti, mentre alcuni modelli matematici stimano che in pochi mesi potrebbe diventare la variante dominante. è stato calcolato che omicron presenti più di 30 mutazioni nella proteina Spike e 15 nella RBD su cui i vaccini COVID‑19 sono basati.
Queste ipotesi di lavoro si basano inevitabilmente sull’uso di dosi periodiche di richiamo dei vaccini, in modo che si possa rispondere ai seguenti quesiti chiave: quando è il momento migliore per la somministrazione di dosi di richiamo? A chi somministrarle e quando? Tutte le varianti dovranno essere perseguite e studiate? Dovremmo aumentare i controlli sulle varianti al momento della identificazione o quando ci accorgiamo che l’immunità generale si è ridotta?
Infatti, abbiamo notato come la variante delta riduca l’efficacia protettiva dei vaccini nei confronti della malattia sintomatica. Anche l’impatto sulla trasmissione dell’infezione nei soggetti vaccinati sembra essere poco conosciuta anche se probabilmente compromessa 11. Allo stesso tempo ci si chiede quale possa essere l’effetto di una precedente esposizione al virus (malattia) e/o vaccinazione, ma per avere queste informazioni occorre testare ripetutamente nel tempo i soggetti infettati e quelli vaccinati.
Nel caso invece della emergente variante omicron, i risultati di uno studio di efficacia vaccinale condotto nel Regno Unito, pubblicati come preprint, sembrano indicare una diminuzione della capacità dei vaccini di proteggere da infezione e malattia lieve, ma che la capacità di prevenire i casi gravi resta valida, rispetto alla variante delta nelle persone vaccinate con solo due dosi mentre la dose booster fornirebbe un significativo aumento della protezione contro la malattia lieve ed è probabile che fornisca una protezione ancora maggiore contro le forme gravi della malattia.
Per quanto riguarda omicron, in realtà è ancora troppo presto per conoscere l’esatta misura in cui la vaccinazione o la precedente infezione da SARS‑CoV‑2 proteggano. I primi dati non sono confortanti.
Da studi preliminari sembrerebbe che dosi booster di vaccino a RNAm sia in grado di innalzare i livelli circolanti di anticorpi neutralizzanti il virus, risultando pertanto protettivi nei confronti di malattia grave 12,13. La scarsa azione dei vaccini a RNAm sulla produzione di immunoglobuline mucosali sarebbe alla base della inefficiente protezione di questi vaccini nei confronti dell’infezione 14.
Uno degli obiettivi per il futuro è quello di pensare ad un vaccino universale, unico per tutti i virus (panvirus vaccine), un vaccino cioè che non può essere superato per capacità neutralizzante il virus da parte di varianti in quanto capace di legare strutture proprie del virus non modificabili senza che comportino gravi conseguenze per la sopravvivenza del virus stesso (epitopi conservati) 13. Questi epitopi sono identificabili attraverso specifiche tecniche di laboratorio (Fig.
Questioni aperte restano ad oggi l’ottimizzazione delle schedule di somministrazione vaccinale e le posologie, le dosi di richiamo, i correlati di protezione, e l’efficacia vaccinale nei confronti delle varianti.
Long COVID e la Proteina Spike
Long COVID rappresenta una delle principali sfide della medicina contemporanea. Si tratta di una sindrome post-virale che colpisce un numero crescente di pazienti dopo l’infezione acuta da SARS-CoV-2. La sua comprensione passa attraverso lo studio dell’infiammazione e del ruolo fisiopatologico della proteina Spike, elemento centrale nella risposta immunitaria disfunzionale che molti pazienti sviluppano.
La proteina Spike “not self”, cioè non appartenente al corpo, può persistere nei tessuti per settimane o mesi, attivando continuamente la risposta immunitaria. Questi quadri sono spesso sostenuti da una persistenza infiammatoria tissutale indotta dalla proteina Spike.
Strategie Terapeutiche per il Long COVID
Il trattamento del Long COVID richiede un approccio multidisciplinare e personalizzato. Le strategie principali includono:
- Trattamento farmacologico
- FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei): utili nella fase di stenosi infiammatoria acuta.
- Eparina a basso peso molecolare: fondamentale nella gestione dei microtrombi e nel ridurre il rischio tromboembolico.
- Protocollo del Dr. Peter McCullough
Questo protocollo alternativo e coadiuvante prevede l’uso di integratori con azione antinfiammatoria, antitrombotica e detossificante:
- Nattokinasi: enzima fibrinolitico naturale.
- Bromelina: antinfiammatorio naturale derivato dall’ananas.
- Curcumina: potente antiossidante e antinfiammatorio.
- Vitamina D3 e vitamina C: sostegno immunitario essenziale.
- Magnesio: regola numerose reazioni cellulari.
- Final Detox: depurazione sistemica per eliminare metaboliti tossici.
- Dieta Paleo rivisitata in chiave clinica
Si è dimostrata un ottimo supporto, poiché:
- Elimina cibi infiammogeni (glutine, lattosio, zuccheri raffinati).
- Stimola l’immunità naturale grazie a micronutrienti biodisponibili.
- Favorisce il ripristino della flora intestinale e riduce la fermentazione anomala (fonte di produzione alcolica endogena nei pazienti disbiotici).
Infine, occorre sottolineare che fintanto che i casi di infezione nel mondo resteranno alti e non ci sarà una equa distribuzione di vaccini tra le nazioni, la probabilità di formazione di nuove varianti resterà alta. Il modo più efficace per combattere l’insorgenza di varianti è la vaccinazione quanto più veloce e diffusa possibile.
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