La Malattia di Alzheimer (MA) è una patologia neurodegenerativa dell’età senile caratterizzata dal declino progressivo delle capacità cognitive fino a un quadro di grave demenza tale da rendere il paziente incapace di svolgere le normali attività della vita quotidiana. L’incidenza è in costante aumento e rappresenta un'emergenza socio-sanitaria.
Caratteristiche Patologiche del Cervello con Alzheimer
Il cervello dei pazienti con Malattia di Alzheimer è atrofico e presenta due caratteristiche lesioni: le placche senili, costituite da depositi di proteina β-amiloide, e i grovigli neurofibrillari, formati da accumuli di proteina tau iperfosforilata.
Il Ruolo della Proteina Tau
La proteina Tau fa parte delle proteine associate ai microtubuli e nella sua forma nativa è solubile e stabilizza i microtubuli e l’architettura assonale. Diversamente, la tau iperfosforilata insolubile forma aggregati neurofibrillari intracellulari tipici della DA.
La proteina tau associata ai microtubuli aiuta a mantenere la stabilità e la flessibilità dei microtubuli negli assoni neuronali. Lo splicing alternativo del gene tau (MAPT) produce 6 isoforme della proteina tau nel cervello e molte di più nel sistema nervoso periferico.
Piccolo passo indietro: cos’è la proteina tau e che ruolo svolge in condizioni fisiologiche? “Questa proteina garantisce il giusto assemblaggio della struttura neuronale, che permette il trasporto di nutrienti e la trasmissione del segnale nervoso, quindi svolge un ruolo chiave nel nostro cervello”, spiega Testa a Salute.
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Cause e Meccanismi dell'Iperfosforilazione della Proteina Tau
“Conosciamo gli enzimi che regolano l'equilibrio fra la forma fosforilata e quella non fosforilata di questa proteina - aggiunge Testa -, ma al momento non sappiamo perché questo equilibrio si alteri, quali sono le cause scatenanti. Complice anche la multifattorialità della malattia di Alzheimer”.
Insulinoresistenza e Iperfosforilazione
L’insulinoresistenza causa un’iperattività della chinasi GSK-3B responsabile dell’iperfosforilazione della tau. L’azione dell’insulina sulla fosforilazione della Tau è stata studiata in vitro e sembra essere bifasica.
Ruolo del Metabolismo Glucidico Cerebrale
La DA è caratterizzata da un ipometabolismo in specifiche aree corticali che si evidenzia con il tracciante FDG (fluorodesossiglucosio) alla FDG-PET. Lo studio di Wilette et al. ha cercato di analizzare la correlazione tra il metabolismo glucidico cerebrale alla PET e l’insulinoresistenza, sia in pazienti con DA conclamato sia in quelli con MCI.
Per quantificare l’insulinoresistenza è stato usato un parametro detto homeostasis model assessment of IR (HOMA-IR). Negli MCI stable, elevati valori di HOMA-IR si associavano a ipometabolismo nell’area prefrontale ventrale. Nei casi di DA conclamata, elevati valori di HOMA-IR si associavano a ipometabolismo non solo nel LTM e nell’ippocampo, ma in tutte le regioni (ROIs).
Il Ruolo dell'Aβ e dell'Insulina
Nel cervello sano, l'insulina agisce come un portinaio che mantiene i neuroni adulti nella fase G0, dopo che le cellule escono definitivamente dal ciclo cellulare. Tuttavia, l'attivazione del mTOR lisosomiale è insulino-dipendente e quindi è colpita dall'insensibilità all'insulina indotta da Aβ.
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Conseguenze della Tau Iperfosforilata
Nell'Alzheimer la tau cambia, inducendo i microtubuli a collassare, e le proteine tau si aggregano insieme per formare grovigli neurofibrillari. La discussione della fisiopatologia di AD si concentra di solito sulle placche Aβ e sui grovigli neurofibrillari (NFT - NeuroFibrillary Tangles), composti da tau iperfosforilata mal assemblata; si è generalmente ritenuto che tali placche e grovigli siano le cause primarie dei sintomi.
La tau iperfosforilata (p-tau) è da tempo riconosciuta come un componente di principio dei grovigli neurofibrillari nell'AD; I monomeri di tau sono mal ripiegati in oligomeri che formano i filamenti tau.
Diffusione della Patologia Tau
La patologia tau si diffonde nel cervello con un modello prevedibile. La proteina tau anomala si vede la prima volta nella regione transentorinale (fasi I e II) e si diffonde nelle regioni limbiche nelle fasi III e IV, quando cominciano ad essere visibili i primi segni di AD. La patologia si estende poi a tutta la neocorteccia, portando all'AD completo. Questa progressione è stato descritta da Braak e Braak nel 1991.
Il modello di propagazione e la velocità con cui la patologia progredisce suggerisce che la p-tau si propaga trans-sinapticamente. È probabile, come ha dimostrato il suo laboratorio, che la tau sia secreta e ripresa dai neuroni in un processo attivo, in risposta all'attività neuronale.
Il Ruolo delle Microglia
Le microglia entrano nel cervello intorno al giorno embrionale (E) 9.5 nei roditori e sono coinvolte in modo cruciale nel mantenimento della salute del cervello. Durante lo sviluppo le cellule svolgono un ruolo importante nella potatura sinaptica di larga scala necessaria per una efficace maturazione neuronale.
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Strategie Terapeutiche e di Prevenzione
E proprio perché al momento non esistono cure risolutive per l’Alzheimer, ma solo terapie mirate a controllare i sintomi e a ritardarne la progressione, molti gruppi di ricerca si stanno focalizzando sul fronte della prevenzione.
Idrossitirosolo e Prevenzione
Gabriella Testa, ricercatrice Airalzh (Associazione Italiana Ricerca Alzheimer) sta approfondendo in particolare il ruolo di una specifica molecola contenuta nell’olio Evo, l’idrossitirosolo: il suo progetto di ricerca vuole testarne la capacità di favorire l’eliminazione degli aggregati di proteina tau iperfosforilata, che causano la morte delle cellule nervose e il cui accumulo in specifiche aree cerebrali è considerato un marcatore della malattia di Alzheimer.
Adesso, Testa e colleghi vogliono capire se l’idrossitirosolo può prevenire l’accumulo di tau iperfosforilata nei topi. “Abbiamo già iniziato il progetto di ricerca - racconta - Stiamo usando dei topi geneticamente modificati che esprimono soltanto la proteina tau umana, non quella del topo. Una volta che raggiungeranno i due mesi di età, questi topi verranno divisi in tre gruppi: a un gruppo somministreremo per via orale olio extravergine d’oliva arricchito di idrossitirosolo, a un altro gruppo somministreremo solo olio extravergine d’oliva, e all’ultimo non somministreremo niente. Questo per 30 giorni.
L’idea, prosegue la ricercatrice, è poi quella di esaminare il possibile effetto dell’idrossitirosolo nel promuovere la degradazione della proteina tau iperfosforilata, andando a misurare e confrontare i livelli di questa forma della proteina nel cervello dei topi che hanno oppure che non hanno ricevuto l’idrossitirosolo prima dell’iniezione di acido okadaico.
Interventi Farmacologici nel Diabete e Potenziali Benefici per l'Alzheimer
Diversi farmaci usati nel trattamento del diabete di tipo 2 (DMT2) mostrano potenziali effetti neuroprotettivi:
- Biguanidi: La metformina ha mostrato azioni neuroprotettive prevenendo la morte neuronale per apoptosi.
- Sulfaniluree: Le sulfaniluree agiscono inibendo l’attivazione del secondo messaggero mTOR.
- Tiazolidinedioni: Rosiglitazone e pioglitazone incrementano la biogenesi mitocondriale e la clearance delle placche amiloidi, riducono la fosforilazione della proteina tau e migliorano la plasticità’ sinaptica.
- Liraglutide: Favorisce la clearance dell’Aβ aumentando le proteine trasportatrici dell’amiloide nel LCR e sembra in grado di ripristinare l’equilibrio tra la trasmissione GABAergica e glutammatergica riducendo la neuro eccitotossicità da glutammato.
Insulina Intranasale
L’insulina intranasale non causa ipoglicemia e aumenta i livelli di insulina nel LCR entro i 60 minuti successivi alla somministrazione. In un RCT in fase II con 20 UI di insulina intranasale per 4 mesi e’ stato dimostrato un miglioramento delle performance cognitive sebbene tale risposta non sia stata osservata nei portatori dell’allele APOE-4.
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