Proteine Regolatrici: Esempi e Funzioni Essenziali

Le proteine sono macromolecole essenziali per la vita e svolgono una vasta gamma di funzioni biologiche. Sono coinvolte in quasi tutti i processi cellulari e sono fondamentali per la struttura, la funzione e la regolazione dei tessuti e degli organi del corpo. Spesso definite i mattoni che compongono l'organismo, richiamano anzitutto la loro importante funzione strutturale.

Introduzione alle Proteine

Un ruolo fondamentale nella nostra vita quotidiana è rappresentato dal cibo. In passato l’uomo era “costretto ad accontentarsi” di ciò che riusciva a pescare o a cacciare. Col passare del tempo ha imparato a coltivare verdure, piante da frutto e allevare gli animali per potersi permettere una dieta più ricca e variabile. Le proteine o protidi sono, infatti, una classe molto importante di molecole biologiche e derivano dall’unione di unità base chiamate amminoacidi. Le proteine sono presenti in tutte le cellule, in tutti i componenti cellulari e negli alimenti di cui quotidianamente ci cibiamo, fornendo in questo modo al nostro corpo non solo Carbonio e Idrogeno ma anche Azoto e Zolfo. In base all’origine animale o vegetale delle proteine, è possibile conoscere il loro valore biologico e ponderare la nostra alimentazione nel modo più corretto per ottenere un apporto energetico adeguato.

Le proteine sono polimeri costituiti da amminoacidi legati tra loro da legami peptidici. Gli amminoacidi sono composti organici che contengono un gruppo amminico (-NH2) e un gruppo carbossilico (-COOH). La struttura delle proteine è organizzata in quattro livelli: primaria, secondaria, terziaria e quaternaria. La struttura primaria è la sequenza lineare degli amminoacidi. La struttura secondaria include configurazioni regolari come l’alfa-elica e il foglietto beta, stabilizzate da legami idrogeno. La struttura terziaria è la conformazione tridimensionale della proteina, determinata da interazioni tra i gruppi laterali degli amminoacidi.

Struttura e Funzioni delle Proteine

Il corpo umano è formato da fibre e fibrille, e le proteine hanno una funzione strutturale. Tale tipologia di proteine determina la forma e la resistenza dei tessuti animali e vegetali. Le proteine globulari sono, invece, solubili in acqua, presentano una forma globulare o sferica e sono coinvolte nella regolazione dei processi vitali.

• Proteine strutturali: forniscono il sostegno per l’organismo.
• Proteine di riserva: sono considerate una fonte di amminoacidi.
• Proteine con funzioni enzimatiche: la maggior parte degli enzimi sono proteine.
• Proteine contrattili o mobili: sono necessarie per tutti i movimento dell’organismo.

La struttura primaria è rappresentata dalla sequenza di amminoacidi che costituiscono la catena polipeptidica ed è resa stabile dalla presenza di legami covalenti (legame peptidico) tra gli amminoacidi della catena. La struttura secondaria è il primo livello di organizzazione spaziale ed è dovuta al fatto che le catene polipeptidiche formano uno scheletro tenuto unito saldamente da legami idrogeno e ponti disolfuro. La struttura terziaria rappresenta la disposizione spaziale tridimensionale degli atomi della proteina ed è resa stabile da legami idrogeno. La struttura quaternaria è, invece, il risultato dell’associazione di polipeptidi diversi. La struttura delle proteine è cruciale per la loro funzione.

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Oltre agli enzimi, le proteine strutturali come il collagene e la cheratina forniscono supporto meccanico e forza ai tessuti. Le proteine di trasporto, come l’emoglobina, sono responsabili del trasporto di molecole vitali. L’emoglobina, ad esempio, trasporta l’ossigeno dai polmoni ai tessuti del corpo. Le proteine hanno anche un ruolo cruciale nella regolazione e nel controllo dei processi cellulari.

Classificazione delle Proteine

Le proteine possono essere classificate in base alla loro composizione e funzione. Come già detto hanno struttura e funzioni molto differenti anche a causa della diversa disposizione del gruppo di amminoacidi. Gli amminoacidi sono formati da un gruppo amminico e da uno carbossilico legati tra loro covalentemente con un atomo d i carbonio centrale detto alfa. In più c’è un gruppo R ovvero una regione variabile che determina le proprietà specifiche di ciascuno dei 20 amminoacidi delle proteine. La più semplice proteina è la Glicina (il gruppo R è formato da un atomo di H).

Nelle cellule gli amminoacidi si legano tra di loro grazie alla condensazione: il gruppo carbossilico di un amminoacido si lega al più vicino gruppo amminico di un altro amminoacido (C+N) e viene espulsa H2O. Il legame che li lega è quello covalente che viene detto peptidico, il prodotto finale della reazione viene detto bipeptide (in presenza di 2 amminoacidi) o polipeptidico (in presenza di più amminoacidi). Per dividere un polipeptide bisogna aggiungere l’acqua, attraverso un processo di idrolisi. Nei polipeptidi sono presenti poche unità o migliaia di unità di monomeri. Le proteine presentano una o più catene polipeptidiche ripiegate secondo una particolare configurazione, la forme è più o meno sferica e per questa viene detta globulare. Per esempio: il lisozima è formato da una lunga catena polipeptica, formata da spirali e ripiegamenti del nastro polipeptidico, che conferisce uno specifico aspetto tridimensionale e una funzione ben specifica.

Funzioni Specifiche delle Proteine

Le proteine svolgono una varietà di funzioni biologiche essenziali:

1. Funzione strutturale: Molte proteine hanno una funzione strutturale.
2. Difesa dalle infezioni: Alcune proteine, come gli anticorpi, sono importanti per la difesa dalle infezioni.
3. Funzione di trasporto: Alcune proteine hanno una funzione di trasporto.
4. Funzione regolatoria: Alcune proteine hanno quella regolatoria.

Le proteine contrattili, come l'actina e la miosina, presenti sia nei muscoli che nel citoscheletro, sono necessarie per tutti i movimento dell’organismo. Le proteine di difesa, come gli anticorpi, giocano un ruolo fondamentale nel sistema immunitario, combattendo i patogeni. Un'altra funzione cruciale è quella di trasporto, che permette a diverse sostanze di raggiungere ogni parte dell'organismo. Le proteine di trasporto sono responsabili del movimento di molecole vitali, inclusi alcuni ormoni, grassi e molti farmaci. Sono fondamentali per trasportarle al suo interno, come il sodio, per il calcio e via discorrendo.

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Inoltre, non bisogna dimenticare l'azione recettoriale svolta dalle proteine. A ogni serratura corrisponde una chiave specifica, che è appunto il ligando. Il legame provoca il cambiamento conformazionale a cui abbiamo accennato, facilitando il trasporto di specifiche sostanze. Le proteine regolatrici agiscono attivando o ostacolando l'espressione di specifici geni. La maggior parte degli enzimi sono proteine, che in generale sono enzimi che favoriscono la sintesi delle molecole. Facilitano la produzione di ATP, che è la moneta energetica dell'organismo.

Sintesi e Degradazione delle Proteine

La sintesi proteica è un processo complesso che avviene all’interno delle cellule eucariotiche e procariotiche. Il processo inizia con la trascrizione del DNA in mRNA nel nucleo. L’mRNA viene poi tradotto in una sequenza di amminoacidi nei ribosomi, situati nel citoplasma. Durante la traduzione, il ribosoma legge la sequenza di codoni dell’mRNA e, con l’aiuto di tRNA, incorpora gli amminoacidi corrispondenti nella catena polipeptidica nascente.

La degradazione proteica è altrettanto importante quanto la sintesi. Le proteine danneggiate o non necessarie vengono degradate attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma o nei lisosomi. Il sistema ubiquitina-proteasoma coinvolge l’etichettatura delle proteine destinate alla degradazione con una piccola proteina chiamata ubiquitina.

Tipi di Proteine e Interazioni Biomolecolari

Esistono diversi tipi di proteine, ognuna con ruoli specifici. Le proteine strutturali come il collagene e l’elastina forniscono supporto e elasticità ai tessuti connettivi. Le proteine di trasporto includono l’emoglobina e le proteine di membrana che trasportano molecole attraverso le membrane cellulari. Le proteine regolatrici includono gli ormoni proteici come l’insulina, che regola i livelli di glucosio nel sangue, e i fattori di trascrizione, che controllano l’espressione genica. Infine, le proteine di difesa come gli anticorpi giocano un ruolo fondamentale nel sistema immunitario.

Le proteine interagiscono con una varietà di biomolecole per svolgere le loro funzioni. Queste interazioni possono essere specifiche e altamente regolate. Le proteine di membrana interagiscono con lipidi e carboidrati presenti nelle membrane cellulari. Le proteine possono anche interagire tra loro per formare complessi proteici. Ad esempio, il complesso della RNA polimerasi è costituito da diverse subunità proteiche che lavorano insieme per trascrivere il DNA in RNA. Le interazioni proteina-proteina sono fondamentali per molte funzioni biologiche, inclusa la trasduzione del segnale, la regolazione dell’espressione genica e la risposta immunitaria.

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Implicazioni Cliniche delle Proteine

Le proteine hanno implicazioni cliniche significative. Mutazioni nei geni che codificano per le proteine possono portare a malattie genetiche. Le proteine sono anche bersagli per molti farmaci. Gli inibitori enzimatici, ad esempio, sono farmaci che bloccano l’attività di enzimi specifici. Le proteine terapeutiche, come gli anticorpi monoclonali, sono utilizzate nel trattamento di varie malattie, inclusi i tumori e le malattie autoimmuni. Infine, le proteine sono utilizzate come biomarcatori per la diagnosi di malattie. Ad esempio, l’enzima troponina è un biomarcatore per l’infarto miocardico.

Valore Biologico delle Proteine

Gli alimenti animali offrono un profilo amminoacidico più completo rispetto a quelli vegetali. Il criterio usato per valutare la "qualità" delle proteine è detto Valore Biologico. Gli alimenti di origine animale hanno il profilo amminoacidico migliore perché generalmente presentano tutti gli aminoacidi essenziali in buone quantità e nel rapporto più simile alle proteine umane. A differenza di questi, gli alimenti di origine vegetale presentano solitamente carenze di uno o più aminoacidi essenziali. Tuttavia queste mancanze possono essere superate attraverso giuste alternanze alimentari, ad esempio cereali e leguminose - un tempo si credeva che fosse necessario associarli nello stesso pasto; oggi sappiamo che è sufficiente alternarli con regolarità.

I nutrizionisti consigliano ai soggetti adulti sedentari di assumere una quantità di proteine pari a 0,8-1,2 g di proteine per kg di peso corporeo fisiologico. In adolescenza sono indispensabili 1,5 g / kg. Le gravide richiedono poco più del normale. Per gli atleti di forza, questa raccomandazione può raggiungere il doppio - mentre gli sportivi di endurance hanno un fabbisogno vicino (o poco superiore) al limite massimo per le persone comuni. Esistono casi particolari, come il malassorbimento cronico in terza età, nei quali può essere necessario aumentare la dose normale. Queste proteine dovrebbero derivare per i 2/3 da prodotti di origine animale e per 1/3 da prodotti di origine vegetale.

Diversi studi hanno dimostrato la superiorità della dieta iperproteica rispetto alla dieta normoproteica a più elevato contenuto di CHO, nel miglioramento della composizione corporea, perdita di peso in breve tempo, miglioramento dell’ insulinoresistenza, del profilo lipidico e diminuzione del rischio cardiovascolare complessivo. Il supplemento proteico è risultato efficace anche per potenziare la massa magra muscolare se correlata ad un buon livello di attività fisica abituale, al contrario i risultati non sono risultati positivi per anziani e adulti con una vita sedentaria. Importante, infine, considerare sempre la qualità di proteine ingerite per non compromettere le funzionalità renali.

Controllo dell'Espressione Genica

Il controllo dell'espressione genica degli Eucarioti si attua:

• a livello dello sviluppo; in base allo stadio di sviluppo dell'individuo, un gene si esprime in modo diverso producendo proteine differenti; è il caso, ad esempio, degli ormoni, che mutano nel corso della vita della persona.
• a livello del differenziamento; in ogni tessuto si esprimo solo quei geni deputati alla funzione loro propria, pur essendo presenti tutti i geni in ogni cellula (espressione selettiva dei geni).

I geni omeotici svolgono un ruolo di controllo sul corretto sviluppo del piano strutturale dell'organismo, specificando quali strutture anatomiche si debbano formare in ciascun segmento dell'embrione. Essi codificano per fattori di trascrizione e quindi regolano l'espressione di altri geni. I geni omeotici contengono una sequenza altamente conservata di 180 nucleotidi, comune a molti geni dello sviluppo, chiamati homeobox, che codificano per un polipeptide di 60 amminoacidi, in grado di riconoscere specifiche sequenze di DNA dei promotori dei geni che devono essere attivati.

Punti di Controllo dell'Espressione Genica

La regolazione dell'espressione genica nelle cellule Eucarioti si attua in tutte le tappe che portano dal DNA alle proteine:

• condensazione del cromosoma,
• trascrizione,
• maturazione dell'mRNA,
• trasporto dell'mRNA,
• traduzione,
• eventi post-traduzionali.

Ognuno di questi punti di controllo presenta a sua volta più modalità di azione.

Condensazione della Cromatina: Meccanismi Epigenetici

Il DNA negli Eucarioti è per circa metà strettamente associato a proteine, che insieme costituiscono la cromatina. Le principali proteine sono:

• Proteine strutturali, soprattutto le proteine basiche chiamate istoni. Esse si legano in modo non specifico al DNA di animali e vegetali e ne inducono il ripiegamento, inibendo la trascrizione.
• Proteine regolatrici non istoniche. Sono proteine acide o neutre in grado di riconoscere e legarsi in modo specifico a particolari sequenze di DNA, attivandone la trascrizione.

La cromatina può presentarsi in uno stato condensato o spiralizzato detto eterocromatina e uno diffuso o despiralizzato detto eucromatina. Il grado di condensazione della cromatina influisce sulla disponibilità dei geni a essere trascritti. L'eterocromatina, infatti, non sembra avere attività di trascrizione perché gli istoni rendono meno accessibili i promotori dei geni all'RNA polimerasi.

In caso di necessità di trascrizione di un gene, si attuano modificazioni chimiche reversibili degli istoni (aggiunte di gruppi acetile -COCH3) e un complesso di proteine (complesso di rimodellamento) rimuove o riposiziona i nucleosomi per esporre sequenze di promotori e altre sequenze regolatrici. Il DNA liberato diventa accessibile ai fattori di trascrizione e all'RNA polimerasi e consente la trascrizione. Alla fine si ritorna alla situazione originaria con la nuova metilazione degli istoni.

Un'evidenza della correlazione tra condensazione e grado di trascrizione si ha nei cromosomi giganti di alcuni Insetti. In essi, infatti, sono visibili delle anse aperte di DNA, chiamate «puff», in cui si ha un'intensa attività di trascrizione. Anche nei cromosomi piumosi o a spazzola presenti negli oociti di molti animali si manifesta un'intensa attività di trascrizione di nuovo RNA.

Nei mammiferi è presente la disattivazione per spiralizzazione di uno dei due cromosomi X della femmina, con la formazione del corpo di Barr. Un altro tipo di controllo dell'espressione genica che si realizza a livello strutturale è la metilazione del DNA. Si tratta di una modificazione chimica nella quale ad alcune basi azotate del DNA viene aggiunto un gruppo metile (-CH3). La metilazione del DNA è associata all'inattivazione di ampie regioni del genoma degli Eucarioti.

La condensazione della cromatina, la metilazione del DNA e gli altri meccanismi descritti, sono esempi di controllo epigenetico, dovuti cioè a modifiche chimiche del materiale genetico che alterano il fenotipo senza cambiare il genotipo.

Regolazione della Trascrizione

La cellula eucariote, come quella procariote, utilizza proteine di regolazione che si legano a segmenti specifici del DNA, attivando o disattivando la trascrizione dei geni oppure aumentandola o diminuendola. Tuttavia, la trascrizione negli Eucarioti è un processo molto complesso che coinvolge proteine potenziatici e inibitrici.

Vi sono alcune importanti differenze fra la trascrizione, la traduzione e i fenomeni correlati negli Eucarioti e nei Procarioti. I geni Eucarioti non sono raggruppati in operoni e ogni gene strutturale è trascritto separatamente, con sistemi di controllo specifici. Quando una via metabolica necessita l'attivazione coordinata di più geni, che possono trovarsi anche su cromosomi diversi, essi possiedono le medesime sequenze di regolazione, così le proteine regolatrici possono attivare nello stesso momento l'espressione di più geni.

Le cellule degli Eucarioti impiegano molti fattori di trascrizione che permettono all'RNA polimerasi di legarsi al promotore. Prima del promotore si possono trovare proteine regolatrici con il compito di legarsi al complesso di trascrizione per attivarlo o disattivarlo.

Il promotore negli Eucarioti è molto più complesso rispetto a quello dei Procarioti. È collocato prima del gene che deve regolare e consta delle seguenti sezioni:

• sito per la sequenza regolatrice;
• sequenza per il riconoscimento dei fattori di trascrizione;
• sequenza TATA box, sito per il riconoscimento dell'RNA polimerasi.

Lungo il filamento di DNA, lontano dai geni che devono essere trascritti, si trovano siti particolari chiamati enhancer (o intensificatori) che aumentano enormemente la frequenza di trascrizione. Quando a questi siti si legano particolari proteine (attivatori) si ha un ripiegamento del DNA e le proteine, prendendo contatto con i fattori di trascrizione, si uniscono al promotore dando l'avvio alla trascrizione. Al contrario, alle sequenze di DNA dette silencer (o silenziatori) si legano proteine con funzione di repressori, che impediscono l'attacco dell'RNA polimerasi al promotore. Gli attivatori e i repressori sono molto specifici per i diversi tipi di cellule e tessuti.

Per aumentare la produzione di una certa proteina rispetto ad altre, le cellule possono ricorrere all'amplificazione genica. Questo processo consiste nella creazione di più copie dello stesso gene che vengono tutte trascritte.

Maturazione dell'mRNA (Splicing)

Negli Eucarioti, invece, il trascritto primario (pre-mRNA o RNA messaggero immaturo) deve subire una serie di modifiche prima di essere tradotto in proteine. Il processo è chiamato maturazione o splicing e si attua nel nucleo. L'mRNA è suddiviso in sezioni, alcune delle quali sono effettivamente tradotte (esoni), mentre altre sono eliminate (introni).

Il processo di splicing consiste nel tagliare l'mRNA, eliminare gli introni e saldare gli esoni e si realizza mediante un grosso complesso enzimatico, lo spliceosoma, costituito da proteine e ribonucleoproteine (snRNP), formate da RNA e proteine. Alcune snRNP riconoscono le sequenze di confine in 5' tra esone e introne, mentre altre catalizzano le reazioni utilizzando l'energia dell'ATP e infine si ha la saldatura degli esoni, producendo l'mRNA maturo.

Durante la maturazione, le molecole di pre-mRNA possono essere tagliate in maniera differente, eliminando selettivamente anche alcuni esoni, dando origine a trascritti maturi diversi e quindi anche a proteine differenti. Attraverso questo splicing alternativo le cellule producono versioni diverse di una proteina con un unico gene.

Il processo di maturazione prevede anche altre due operazioni:

• incappucciamento dell'estremità 5' con un nucleotide G,
• taglio dell'estremità 3' accorciandola e aggiunta di una coda di circa 200 nucleotidi di adenina, detta poli A.

Il cappuccio e la coda, consentono il legame dell'mRNA al ribosoma, lo proteggono da un'eventuale degradazione da enzimi idrolitici, ne facilitano il passaggio dal nucleo al citoplasma, migliorano la traducibilità e ne aumentano la stabilità.

Trasporto dell'mRNA

Il trasporto di mRNA in zone diverse della cellula è un altro punto di controllo. Negli Eucarioti la trascrizione avviene nel nucleo e la traduzione in il citoplasma. L'mRNA può passare attraverso i pori dell'involucro nucleare solo dopo che è stato elaborato appropriatamente: aggiunta di cappuccio e coda. Controlli che ritardano queste modifiche, ritardano il trasferimento di mRNA nel citoplasma e ritardano così la sua traduzione. Inoltre, alcune proteine di trasporto discriminano tra mRNA non maturo o danneggiato e quello pronto per la trascrizione, che è traghettato attraverso i pori nucleari.

Regolazione della Traduzione

L'mRNA maturo passa nel citoplasma per la traduzione. Non sempre, però, è trascritto immediatamente in proteine perché intervengono diversi tipi di controllo. Proteine di regolazione (repressori traduzionali) possono legarsi al DNA inibendo o favorendo temporaneamente la traduzione in base alla presenza o meno dei prodotti nel citoplasma.

Alcuni fattori possono competere con il ribosoma, perciò non può attaccarsi all'mRNA per avviare la traduzione. La formazione di strutture secondarie nella regione 5' dell'mRNA impediscono l'attacco del ribosoma. Questo si verifica, ad esempio, nella traduzione dell'mRNA per la proteina ferritina. Il ferro è un cofattore vitale per molti enzimi cellulari ma è tossico ad alti livelli. Per prevenire la tossicità, le cellule di mammifero sintetizzano la proteina ferritina, che forma un complesso globulare in grado di immagazzinare il ferro in eccesso. L'mRNA che codifica per la ferritina è controllato da una proteina legante l'RNA, nota come proteina regolatrice del ferro (IRP). Quando i livelli di ferro nel citosol sono bassi e non è necessaria la ferritina, l'IRP si lega in un sito specifico dell'mRNA (IRE), posto tra il 5'-cap e il primo codone d'inizio. Questo legame produce un ripiegamento dell'mRNA che inibisce la traduzione. Si tratta quindi di meccanismi di silenziamento genico.

Terminata la traduzione, le molecole di mRNA che hanno esaurito la loro funzione vengono degradate da specifici enzimi, come le ribonucleasi. Nei Procarioti l'mRNA è demolito pochi minuti dopo essere stato sintetizzato, mentre negli Eucarioti la durata è assai variabile: ore, giorni o per tutta la vita, come le proteine nella lente dell'occhio umano. La velocità di degradazione rappresenta un fattore di regolazione e può essere ostacolata o accelerata dal legame con specifiche proteine. Esistono due modi principali in cui il legame di una proteina potrebbe influire sulla stabilità dell'mRNA. In primo luogo, può essere alterata direttamente la suscettibilità all'attacco di ribonucleasi. In secondo luogo, la proteina può aiutare o ostacolare il legame con il ribosoma, modificando il tasso di traduzione e influenzando indirettamente la stabilità dell'mRNA e ciò consente di mantenere un corretto quantitativo di prodotti.

Meccanismi Post-Traduzione

Le proteine derivanti dalla traduzione non sono sempre immediatamente funzionanti. A volte sono necessarie delle modifiche nella struttura, come nel caso dell'insulina, che diventa attiva solo dopo l'eliminazione di un segmento centrale e la riunione dei due monconi (clivaggio). In altri casi si hanno delle modifiche chimiche, aggiungendo o rimuovendo gruppi funzionali, come i gruppi fosfato o formando ponti disolfuro.

Un altro meccanismo di controllo post-traduzione è la demolizione selettiva delle proteine in modo da adattarne la quantità in base alle esigenze ambientali. Il proteasoma è un complesso proteico cilindrico che si occupa della degradazione dei polipeptidi. Quando una proteina deve essere degradata, degli enzimi legano i peptidi di ubiquitina, che funziona da segnale.

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