Negli ultimi anni, l'attenzione si è concentrata su farmaci come Ozempic, il cui principio attivo è la semaglutide, sviluppata dall'azienda farmaceutica danese Novo Nordisk, come potenziale soluzione per la perdita di peso. In particolare, l'attenzione a questo farmaco è sorta recentemente perché a cercarlo non sono solo i soggetti obesi, cioè le persone con indice di massa corporea superiore a 30.0 kg/m2, ma anche moltissime persone in sovrappeso, desiderose di dimagrire e deluse dai risultati insoddisfacenti ottenuti sia dalle pratiche sportive che dalle diete più diverse.
Tuttavia, è fondamentale comprendere che l'uso di questi farmaci per scopi diversi da quelli approvati può comportare rischi significativi. Si tratta di un uso che attualmente in Italia è chiamato “off-label”, ovvero “fuori etichetta”, perché non è presente tra le indicazioni terapeutiche autorizzate dagli enti regolatori come AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco. Questo significa che non è possibile prescriverlo per perdere peso, ma solo in caso di diabete.
Cos'è la Semaglutide e Come Funziona?
La semaglutide fa parte di una classe di farmaci che agiscono come agonisti del recettore dell’ormone GLP-1 (glucagon like peptide-1). L’Ozempic fa parte della famiglia degli Agonisti GLP-1, farmaci che mimano l’azione di un ormone naturale, il “glucagon-like peptide-1” (indicato con la sigla GLP-1). Questi farmaci nascono con un impiego specifico: il trattamento del diabete di tipo 2. Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di zucchero nel sangue. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato. Permettono così di tenere sotto controllo la glicemia.
Ciò significa che la semaglutidine imita l’ormone GLP-1, agganciandosi ai suoi stessi recettori. L’ormone GLP-1 viene normalmente rilasciato nello stomaco e nell’intestino in risposta all’assunzione di cibo con l’obiettivo di stimolare l’organismo a produrre insulina, utile per l’assorbimento del glucosio che introduciamo con l’alimentazione.
L’impiego di questi farmaci anti-diabete anche per la perdita di peso nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno inoltre la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendoci a smettere di mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli che più fanno ingrassare.
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Efficacia nella Perdita di Peso
Questi studi hanno dimostrato che effettivamente la semaglutide somministrata per iniezione sottocutanea, è in grado di produrre una perdita di peso media che va dal 10 al 15% in 68 settimane (il placebo permette una perdita di peso del 2-3%) se utilizzata con un cambiamento nello stile di vita. Quando nei test clinici e nell’impiego tra la popolazione sono stati notati questi effetti, alcuni medici hanno iniziato a prescrivere l’Ozempic come rimedio contro l’obesità in modalità “off label”, cioè per trattare problemi di salute diversi da quelli per cui era stato sviluppato in origine il principio attivo.
Wegovy e Altri Farmaci Simili
Per questo motivo circa tre anni fa Novo Nordisk ha fatto domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco che si chiama Wegovy e che è sostanzialmente l’Ozempic, ma con un dosaggio più alto e realizzato appositamente come rimedio contro l’obesità. Il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti nel 2021 e all’inizio del 2022 nell’Unione Europea. Oltre al Wegovy, ci sono poi il Mounjaro e lo Zepbound, prodotti da Eli Lilly, hanno la tirzepatide come principio attivo e presentano pochi effetti collaterali. A questi si aggiunge il Saxenda, prodotto sempre da Novo Nordisk con la liraglutide come principio attivo.
Rischi ed Effetti Collaterali
Non mancano ovviamente gli effetti collaterali: nausea, diarrea, costipazione. Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la scarsità di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni.
Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno.
Cosa Dice il Primo Grande Studio sull'Ozempic Sugli Effetti Nel Lungo Periodo
A gennaio 2025 sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Medicine i risultati del primo grande studio sugli effetti di un uso prolungato dei farmaci cosiddetti “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1”, o GLP-1RA, di cui il più famoso è l'Ozempic.
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La ricerca è stata condotta su oltre 17.000 persone in sovrappeso o obese, senza diabete ma ad alto rischio cardiovascolare. I risultati hanno confermato che Ozempic non solo favorisce un dimagrimento significativo, ma riduce il rischio di eventi cardiovascolari gravi, anche tra chi non soffre di diabete. Ma non solo.
In particolare, è emerso che i pazienti trattati con Ozempic e altri agonisti del recettore GLP-1 hanno una minore probabilità di sviluppare 42 diverse patologie, tra cui insufficienza renale cronica, ictus, problemi di coagulazione e malattie cardiache. Inoltre, il trattamento sembra ridurre il rischio di Alzheimer del 12%, di schizofrenia e altri disturbi psicotici del 18%, infezioni batteriche e dipendenze. Quest'ultimo dato, in particolare, si è rivelato essere molto interessante: l'Ozempic e gli altri agonisti del recettore GLP-1 potrebbero essere impiegati in futuro per ridurre la voglia di fumare tabacco o cannabis, di bere alcol e anche di assumere oppioidi, come il Fentanyl, il cui consumo è alla base di una gravissima crisi sanitaria negli Stati Uniti. In questi casi, il farmaco riuscirebbe a smorzare la "sindrome compulsiva".
Tuttavia, lo studio ha anche evidenziato alcuni rischi e possibili effetti collaterali da non sottovalutare, alcuni dei quali già evidenziati in precedenza: i pazienti che hanno assunto farmaci GLP-1RA hanno mostrato un rischio maggiore per 19 condizioni, tra cui un aumento dell’11% per l’artrite e addirittura del 146% per la pancreatite, una grave infiammazione del pancreas. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati nausea, vomito, dolori addominali, pressione bassa, così come un aumento dei casi di calcoli renali, diverticolite ed emorroidi.
Gli autori sottolineano che, pur trattandosi di risultati incoraggianti che segnano un passo avanti importante nella lotta all’obesità e alle sue complicanze, è necessario continuare a monitorare la sicurezza a lungo termine di questi farmaci. Semaglutide e i suoi “cugini” rappresentano oggi una svolta terapeutica, ma la scelta del trattamento deve essere sempre individualizzata e guidata da una valutazione dei benefici e dei rischi, in base alle condizioni cliniche di ognuno.
A Chi Si Può Prescrivere l’Ozempic?
In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento.
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A questo proposito è interessante osservare che le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità. La spiegazione è che per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso.
Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti. Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.
Perché Grande Attenzione e Interesse Sono Rivolti all’Obesità?
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un individuo obeso secondo un parametro noto come “indice di massa corporea” (IMC), che si ottiene dividendo il peso corporeo (in kg) per il quadrato dell’altezza (m2). Secondo questa definizione un soggetto è obeso quando IMC è uguale o superiore a 30.0 kg/m2, mentre è sovrappeso quando IMC è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2. L’obesità è considerata grave quando il peso corporeo supera del 60% quello ideale, cioè di circa 40 kg quello ideale. Si stima che nel mondo più di 770 milioni di adulti siano obesi, e la previsione per il 2030 è che il numero supererà il miliardo di individui. Si tratta di un problema enorme visto che l’obesità si associa al diabete di tipo 2 (quello che un tempo si definiva diabete dell’adulto) e, di conseguenza, alle sue complicanze renali, cardiovascolari e neurologiche.
Alternative: Dieta, Esercizio Fisico e Chirurgia
Se si è in sovrappeso, o obesi, è opportuno rivolgersi al proprio medico per avere consigli su come dimagrire in maniera sicura e accertarsi che non vi siano altre cause. In genere, il modo migliore per perdere peso consiste nel combinare una dieta salutare con attività fisica regolare.
È un trattamento che va prescritto dal proprio medico curante in caso di necessità. Qualora venisse approvato l’utilizzo per i pazienti con obesità, è importante ricordare che l’obesità è una malattia con specifiche caratteristiche e parametri e che quindi spetterà al medico capire se sia il caso di utilizzare la semaglutide, non dimenticando che la perdita di peso in pazienti obesi aiuta a ridurre l’insorgenza stessa del diabete di tipo 2 e di malattie cardiovascolari.
Agonisti GLP-1R: Dal Semaglutide al Tirzepatide
Si tratta di farmaci, chiamati “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R)", che aiutano i soggetti sovrappeso/obesi a perdere tra il 15% e il 20% del loro peso corporeo, e a ridurre il rischio di problemi cardiaci. Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide. Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.
Benefici per la Salute Oltre la Perdita di Peso
Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.
Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco). Dai risultati di questo studio emerge che è necessario trattare 67 pazienti con semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi (infarto o ictus).
In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare. Altrettanto significativa è la notizia recente che lo studio FLOW, in più di 3,500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo.
Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer. Tuttavia, questi risultati incoraggianti attendono la validazione clinica in studi con sufficiente durata e adeguata numerosità di pazienti.
"Osservazioni impressionanti sono state raccolte anche in ambito oncologico", ha osservato Giuseppe Remuzzi, Direttore dell'Istituto Mario Negri: "Pur non disponendo di uno studio controllato, è stata evidenziata, su due milioni di pazienti con diabete di tipo 2, la funzione protettiva dal rischio di sviluppare tumori associati all'obesità, come quelli a carico del colon, della colecisti e del pancreas".
Precauzioni Prima di Assumere Semaglutide
La semaglutide è un analogo dell’ormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), una sostanza del nostro corpo che regola i livelli del glucosio, modula l’appetito e il sistema cardiovascolare. La semaglutide ha una struttura simile per il 94% al GLP-1 umano e agisce sugli stessi recettori attivandoli.
La semaglutide può essere dispensata dietro presentazione di una Ricetta RR - ricetta medica ripetibile. È quindi un medicinale soggetto a prescrizione medica, che deve contenere data e firma del medico prescrivente. La semaglutide è stata inserita nella classe A, quindi dei farmaci ritenuti indispensabili per le cure mediche (salvavita) e quelli per le malattie croniche, interamente rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), a meno che non sia presente una nota AIFA, che vincola la rimborsabilità a specifiche condizioni patologiche o terapeutiche in atto.
Alcune confezioni di semaglutide (con un numero maggiore di compresse o siringhe) sono prescrivibili dietro presentazione di una RRL - ricetta ripetibile limitativa, cioè per farmaci soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti. Seguire con attenzione le istruzioni fornite con il foglietto illustrativo.
Semaglutide va iniettata per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale è di 0,25 mg di semaglutide una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, aumentare il dosaggio a 0,5 mg una volta alla settimana. Se necessario migliorare il controllo glicemico, dopo almeno 4 settimane la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana. Semaglutide 0,25 mg non è una dose di mantenimento.
Se viene dimenticata una dose, deve essere somministrata non appena possibile ed entro 5 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 5 giorni, la dose dimenticata deve essere ignorata e la dose successiva deve essere somministrata nel giorno regolarmente pianificato. Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere modificato, purché l’intervallo tra due dosi sia di almeno 3 giorni (>72 ore).
La compressa va assunta per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto a qualunque ora del giorno. La dose iniziale di semaglutide è di 3 mg una volta al giorno per un mese. Dopo un mese, la dose deve essere aumentata a una dose di mantenimento di 7 mg una volta al giorno. La dose massima quotidiana raccomandata di semaglutide è di 14 mg.
Quando semaglutide viene aggiunta alla terapia in atto con sulfanilurea o con insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. L'auto-monitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfanilurea e insulina, in particolare quando si inizia semaglutide e si riduce l'insulina.
Negli studi clinici sono stati riportati sovradosaggi dopo iniezione fino a 4 mg in una dose singola e fino a 4 mg in una settimana. La reazione avversa più comunemente segnalata è stata nausea e disturbi gastrointestinali che potrebbero portare a disidratazione. Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di semaglutide. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente.
Gli effetti sul glucosio e sull’appetito sono mediati specificamente dai recettori del GLP-1 nel pancreas e nel cervello. Semaglutide riduce la glicemia a digiuno e postprandiale in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. I recettori del GLP-1 sono anche espressi nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.
L’uso di agonisti del recettore del GLP-1 può causare reazioni avverse gastrointestinali e pancreatite acuta. In pazienti con disfunzioni renali, nausea, vomito e diarrea potrebbero causare disidratazione con ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In pazienti con retinopatia diabetica, l’aggiunta di semaglutide all’insulina potrebbe aumentare il rischio di complicanze.
Alcuni degli effetti farmacologici del farmaco (riduzione dell’appetito, perdita di peso) hanno indotto diverse persone non diabetiche ad utilizzare off-label (cioè non secondo le indicazioni approvate dalle autorità sanitarie) la semaglutide come rimedio anti-obesità. L'aumento della domanda di Ozempic® ha portato a carenze che si prevede continueranno per tutto il 2023.
Ozempic® è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico.
È possibile che, quando due o più farmaci vengono assunti in associazione, uno o più di questi farmaci interferiscano tra di loro causando effetti collaterali anche gravi. Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e questo può cambiare la velocità di assorbimento di altri farmaci assunti per via orale. Sono però stati segnalati dei casi di riduzione dell’INR (indice internazionale della normalità) durante il cotrattamento con acenocumarolo.
Sono stati segnalati casi si aumento dell’esposizione dopo somministrazione di una singola dose di levotiroxina. È stato osservato che se la semaglutide in compresse viene assunta assieme ad altre compresse, questo può causare una riduzione dell’assorbimento della semaglutide.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono: patologie gastrointestinali, come nausea e diarrea (molto comune) o vomito (comune). La semaglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La semaglutide non deve essere assunta durante la gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, semaglutide deve essere interrotto.
La soluzione per iniezione da 0,25-0,5 e 1 mg ha una validità di 3 anni. La siringa va conservata in frigorifero (2°-8°C). NON VA CONGELATA. Può essere conservata a temperatura ambiente, o comunque ad una temperatura inferiore ai 30°C, per un massimo di 28 giorni. È necessario eliminare l’ago dopo ogni iniezione e conservare la siringa senza ago inserito per prevenire ostruzione dello stesso, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione o dosaggi sbagliati. Non utilizzare se la soluzione non è limpida e incolore.
Le compresse da 3 mg hanno una validità di 2 anni, quelle da 7 e 14 mg di 30 mesi. Per evitare danni all’ambiente, non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici.