La semaglutide è un principio attivo utilizzato per il trattamento del diabete, appartenente al gruppo degli analoghi del peptide simil-glucagone-1 (glucagon-like peptide-1 - GLP-1), più correttamente definiti “agonisti del recettore”. Il primo farmaco analogo a GLP-1 è stato l’exenatide (Byetta®), approvato nel 2005 per il diabete di tipo 2. Quasi 5 anni dopo Novo Nordisk ha rilasciato liraglutide (Victoza®), modellato sul GLP-1 umano.
Questi farmaci non hanno preso davvero piede fino a 2 anni fa, quando Novo Nordisk con la semaglutide ha ricevuto il via libera negli Stati Uniti per la gestione del peso (è commercializzata come Ozempic® per il diabete e Wegovy® per l'obesità). Quando, nel dicembre 2023, la rivista Science ha premiato il farmaco Ozempic come breakthrough of the year, il riconoscimento non ha fatto altro che amplificare una mania già esplosa negli Stati Uniti. Ozempic, nato come farmaco per la gestione del diabete, si è rivelato un potente strumento per la perdita di peso, trasformando un effetto collaterale in un fenomeno globale.
L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate. Science non ha fatto che dilatare a livello globale l’informazione, così la caccia alla semaglutide si è estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto - le persone con diabete - il farmaco a loro destinato. Ovunque le farmacie erano “rapinate” dell’Ozempic, che si somministra con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic e a differenza di Wegovy non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità, tramite ricette, tanto da fare intervenire in Italia il Ministero della Salute con regole più stringenti per rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete.
Attorno a questo farmaco si sono accumulati consensi entusiastici, di quanti l’hanno preso per dimagrire, ma anche da parte degli specialisti nella gestione dell’obesità che si sono trovati in mano un mezzo potente: in un anno si può far perdere il 10-15 per cento del peso corporeo. Si è aggiunta, poi, una nuova sostanza, la tirzepatide, una molecola della stessa classe, che arriva a fare smaltire addirittura quasi il 25 per cento del peso corporeo. Una diminuzione di peso che finora solamente la chirurgia bariatrica poteva procurare.
Meccanismo d'Azione e Benefici
La semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito, nonché nel sistema cardiovascolare. Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito.
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Con questi “agonisti dei recettori del Glp -1” (così detti perché imitano l’azione di un ormone naturale chiamato peptide-1 simil-glucagone) dimagrendo, si abbassa comunque la glicemia, ma diminuiscono, insieme alla montagna di grasso che sparisce, anche i problemi cardiovascolari. Dai cardiologi viene la notizia che gli infarti calano del 20 per cento. Poi arriva la notizia, sulla rivista Alzheimer’s and Dementia, che la semaglutide abbassa sensibilmente il rischio di Alzheimer in chi è malato di diabete. Infine, di recente, l'evidenza sul poter agire positivamente anche nella dipendenza da alcol. Parola di Jama Psychiatry che riporta uno studio svedese condotto tra 2006 e 2023.
Semaglutide è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni oppure in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Semaglutide aiuta l’organismo a ridurre i livelli di zucchero nel sangue quando questi risultano troppo elevati a causa del diabete; può inoltre aiutare a prevenire malattie cardiache.
Efficacia nel Promuovere la Perdita di Peso
Semaglutide e tirzepatide hanno dimostrato una notevole efficacia nella riduzione del peso corporeo in individui sovrappeso o obesità, con o senza diabete di tipo 2.
- Semaglutide: Negli studi STEP i partecipanti hanno sperimentato una perdita di peso media di 14,9% del peso corporeo iniziale entro 68 settimane (Wilding et al., 2021). Questo è particolarmente notevole considerando che la perdita di peso del 5-10% è generalmente associata a benefici per la salute (Garvey et al., 2016).
- Tirzepatide: È emerso come ancora più efficace in termini di perdita di peso. Lo studio SURMOUNT-1 ha mostrato una perdita di peso o fino al 20,9% del loro in 72 settimane (Jastreboff et al., 2022). Aumenta la produzione di insulina, riduce il glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e aumenta la sensazione di sazietà (Mahapatra et al., 2022).
Tirzepatide è unico in quanto è un agonista duale, agendo sia sul recettore GLP-1 che sul recettore del polipeptide inibitorio gastrico (GIP). Questa azione combinata porta a una maggiore riduzione dell’appetito e a un miglior controllo glicemico, come dimostrato negli studi SURPASS (Frias et al., 2021). Ciò può spiegare la sua superiorità in termini di perdita di peso.
Riduzione delle Comorbilità Correlate all’Obesità
Entrambi i farmaci hanno mostrato benefici che vanno oltre la semplice riduzione del peso:
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- Miglioramento del Controllo Glicemico: Questi farmaci aiutano nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue, riducendo il rischio di complicanze diabetiche. Ad esempio, lo studio SUSTAIN-7 ha dimostrato l’efficacia di semaglutide nel migliorare l’HbA1c rispetto ad altri agonisti GLP-1 (Pratley et al., 2018).
- Infarti Cardiaci: Lo studio SUSTAIN-6 per semaglutide ha evidenziato una riduzione del 26% nei rischi di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti diabetici (Marso et al., 2016). Dello studio SELECT condotto su pazienti obesi non diabetici che ha dato una riduzione della mortalità del 19%, abbiano già parlato qui. Gli studi sugli esiti cardiovascolari di tirzepatide in soggetti obesi non diabetici sono ancora in corso (es. SURMOUNT-MMO), ma si ipotizzano benefici simili o superiori.
- Scompenso Cardiaco a Frazione di Eiezione Preservata: Semaglutide e tirzepatide rappresentano opzioni promettenti per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (Heart Failure With Preserved Ejection Fraction - HFpEF) associato a obesità. HFpEF è una grave patologia cardiaca con poche opzioni terapeutiche. Entrambi i farmaci migliorano i sintomi, la qualità della vita. Tirzepatide, ha anche dimostrato di ridurre gli eventi clinici (Kosiborod et al. 2023, Packer et al. 2024)
- Apnea Ostruttiva del Sonno (OSA): Nel 2024, tirzepatide ha ricevuto l’approvazione FDA per il trattamento dell’OSA in adulti con obesità, sulla base dello studio SURMOUNT-OSA. Ciò dimostra come la perdita di peso possa direttamente migliorare questa condizione (Malhotra et al., 2024).
- Insufficienza Renale Cronica: Semaglutide, non richiede aggiustamenti di dose in pazienti con ridotta funzione renale, inclusi quelli in dialisi. Studi come il FLOW mostrano che riduce il rischio di esiti renali maggiori e di morte nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica (Perkovic et al. 2024). Anche con tirzepatide non serve modificare la dose, anche in dialisi. In SURPASS-4, ha stabilizzato l’albuminuria e rallentato il declino dell’eGFR nei diabetici con rischio cardiovascolare (Del Prato et al. 2021). Potrebbe offrire benefici nefroprotettivi superiori grazie all’azione su GIP, ma mancano ancora studi conclusivi al riguardo.
- Altri Benefici: Ci sono indicazioni che questi farmaci potrebbero avere effetti positivi su altre condizioni correlate all’obesità, come la steatosi epatica non alcolica (Lomba et al., 2024). Semaglutide e tirzepatide potrebbero essere utili su alcuni tipi di dipendenza, grazie alla loro azione sul sistema di ricompensa cerebrale (O’Keefe et al., 2024). In alcuni modelli pre-clinici, tirzepatide e semaglutide hanno mostrato proprietà anti-tumorali, specialmente in tumori correlati all’obesità, come il cancro endometriale e mammario. Ne abbiamo parlato qui. Sia semaglutide che tirzepatide mostrano potenziali benefici nel trattamento dell’Alzheimer, ma le prove attuali sono ancora limitate e non conclusive. Il semaglutide sembra avere una maggiore evidenza di efficacia nei modelli preclinici (Yinbing et al., 2024), mentre il tirzepatide potrebbe avere un effetto benefico indiretto tramite il miglioramento metabolico (Shaobin et al, 2024).
Avvertenze e Precauzioni
Semaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete tipo 1; è necessario prestare attenzione nei soggetti con storia clinica di pancreatite. Nei soggetti con retinopatia diabetica trattati con insulina e semaglutide è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di complicazioni della retinopatia diabetica, per cui è necessario monitorare attentamente questa situazione.
È necessario assumere il farmaco una volta alla settimana, se possibile nello stesso giorno ogni settimana. È probabile che compaia nausea. Il farmaco è contenuto in una penna graduata. Se sono passati 5 giorni o meno si farà l’iniezione e somministrerà la dose successiva nel nuovo giorno programmato. La durata del trattamento è stabilita dal medico in base agli obiettivi terapeutici preposti e raggiunti, e in base ad eventuali effetti collaterali. Quindi non può essere assolutamente assunto senza supervisione medica.
Pur essendo un farmaco efficace nella perdita di peso, io consiglio di abbinarlo ad una dieta equilibrata, meglio se prescritta da un nutrizionista, e ad una pratica costante di attività fisica. La terapia con la Semaglutide non è da intendersi necessariamente alternativa alla chirurgia bariatrica.
Rischi e Considerazioni
I medici si preoccupano anche che le persone non in sovrappeso né obese si rivolgano al trattamento per dimagrire. Uno studio del 2022 che riportava che semaglutide ha alimentato la perdita di peso corporeo del 16% negli adolescenti obesi è stato accolto con speranza, ma anche con diffidenza, poiché sottolineava una domanda fastidiosa: gli agonisti del GLP-1 sono farmaci “per sempre”, che le persone devono assumere indefinitamente per preservare la perdita di peso? In questo momento sembra che potrebbero esserlo, sebbene gli esperti non si siano espressi definitivamente.
I ricercatori hanno riferito che un anno dopo aver interrotto la terapia, due terzi del peso corporeo perso erano tornati. Per i ricercatori che considerano sempre più l’obesità una condizione cronica, la necessità di un trattamento continuo non sorprende. Ma il costo dei farmaci può essere proibitivo, con un prezzo di oltre 1.000 dollari al mese, e la prospettiva di un uso permanente che preoccupa molti.
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In questo contesto, il prossimo capitolo si sta già svolgendo con terapie che imitano più ormoni e sembrano essere ancora più dimagranti. Un farmaco, la tirzepatide di Eli Lilly & Co., è stato approvato negli Stati Uniti a novembre per la perdita di peso, dopo aver avuto il via libera l’anno scorso per il diabete. Un ampio studio clinico ha riferito che coloro che la assumevano hanno perso fino al 21% del peso corporeo.
Gli autori dell’articolo di Science affermano infine che, mentre la storia del GLP-1 continua, una cosa è chiara: queste nuove terapie stanno rimodellando non solo il modo in cui viene trattata l’obesità, ma anche il modo in cui viene intesa, cioè come una malattia cronica con radici biologiche e non come un semplice fallimento della forza di volontà.
Carenze e Limitazioni
L'aumento della domanda complessiva dei farmaci agonisti iniettabili del recettore del GLP-1 Ozempic® (semaglutide) e Victoza® (liraglutide), insieme alle limitazioni di capacità produttiva in alcuni dei nostri siti di produzione, ha portato ad una situazione di carenza, con possibili condizioni di esaurimento delle scorte. Inoltre, per facilitare l’aumento della fornitura di Ozempic®, Novo Nordisk ha deciso di ridurre temporaneamente la fornitura di Victoza®. Per Ozempic®, sono previste carenze intermittenti per tutto il 2024. Per Victoza®, sono previste carenze almeno fino al secondo trimestre del 2024. Novo Nordisk limiterà la fornitura della dose iniziale di Ozempic® (0,25 mg), allo scopo di ridurre l'avvio in trattamento di nuovi pazienti, per mitigare la crescente domanda delle due dosi di mantenimento (Ozempic® 0,5 mg e 1 mg).
Considerazioni Economiche e di Accesso
Entrambi i farmaci sono costosi. Per gli USA, la copertura assicurativa per questi farmaci è spesso limitata, ma la loro efficacia sta portando a considerare la possibilità di espanderne l’accesso. Anche per noi la copertura assicurativa è limitata. Il Sistema Sanitario Nazionale passa sia semaglutide sia tirzepatide, seppur con limitazioni, ai pazienti diabetici complicati da cardiopatia o con rischio di cardiopatia.
Sicurezza e Profilo degli Effetti Collaterali
Entrambi i farmaci condividono un profilo di sicurezza simile, con gli eventi avversi gastrointestinali (come nausea, vomito, diarrea) come i più comuni, ma generalmente gestibili (Rodriguez et al. 2024).
Real-World Data vs. Studi Clinici
Studi di coorte basati su dati di mondo reale, hanno confermato gran parte degli esiti degli studi clinici, mostrando che in contesti clinici reali, tirzepatide tende a superare semaglutide in termini di perdita di peso, anche se con tassi di discontinuazione simili per entrambi i farmaci (Rodriguez et al. 2024).
Tabella Comparativa: Semaglutide vs Tirzepatide
| Caratteristica | Semaglutide | Tirzepatide |
|---|---|---|
| Meccanismo d'azione | Agonista del recettore GLP-1 | Agonista duale GLP-1 e GIP |
| Perdita di peso media (68-72 settimane) | 14.9% | 20.9% |
| Benefici aggiuntivi | Riduzione del rischio cardiovascolare | Miglior controllo glicemico |
| Effetti collaterali comuni | Nausea, vomito, diarrea | Nausea, vomito, diarrea |
| Costo | Alto | Alto |
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