La proteina Spike, una glicoproteina fondamentale nella struttura del virus SARS-CoV-2, ha suscitato grande interesse scientifico per il suo ruolo nelle infezioni e nei processi infiammatori. Approfondiamo insieme la sua composizione, le funzioni e i suoi effetti sulla salute umana.
Che cos'è la proteina Spike?
La proteina Spike è una glicoproteina composta da due subunità, S1 e S2, unite da un ponte di-solfuro. Si tratta di un componente chiave del virus SARS-CoV-2, con diverse caratteristiche che ne determinano la pericolosità:
- Antigene di superficie: È la "carta d'identità" del virus, essenziale per il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
- Receptor Binding Domain (RBD): Questa regione, presente sulla subunità S1, funge da chiave di accesso per permettere al virus di infettare le cellule umane.
- Neurotossina: La Spike ha affinità con il tessuto nervoso, causando processi infiammatori patogenetici a carico dei nervi e del sistema nervoso.
Come funziona la proteina Spike?
La Spike attiva una serie di processi fisiopatologici che hanno implicazioni cliniche significative.
- Attivazione della cascata coagulativa: La Spike si comporta come un fattore estrinseco della coagulazione, provocando:
- Trombosi e fenomeni tromboembolici.
- Coinvolgimento dei vasi del microcircolo, come i vasa vasorum e i vasa nervorum, con possibili conseguenze gravi, tra cui:
- Paralisi del nervo ipoglosso (deviazione della lingua).
- Paralisi del nervo vago (arresto cardiaco).
- Tromboembolia polmonare.
- Microischemie encefaliche.
- Sciatalgie.
- Pancreatite, diabete, epatiti, encefaliti e vasculiti (manifestazioni cutanee come porpora e petecchie).
- IgG e IgM, rilevabili attraverso test diagnostici specifici.
Questi test permettono di identificare la presenza della proteina Spike, sia come antigene di superficie virale durante l’infezione da SARS-CoV-2, sia come prodotto di stimolazione delle cellule in seguito alla vaccinazione con mRNA.
In sintesi, la proteina Spike rappresenta una sostanza estranea e potenzialmente dannosa per il corpo umano.
Leggi anche: Diagnosi e trattamento APLV
Vaccini anti-Covid e possibili effetti collaterali
Fin dalla prima ondata della pandemia, nella primavera del 2020, si è capito che Covid-19 poteva essere molto più di un’infezione delle vie respiratorie. Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono. Uno dei più recenti ha messo in luce il ruolo della proteina spike in questo fenomeno. SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule, ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2.
Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti. Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni?
Differenze tra infezione naturale e vaccinazione
Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo. I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene. La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose. Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo.
Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione. “È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Leggi anche: Cosa mangiare senza latticini
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo.
Effetti collaterali comuni dei vaccini COVID-19
L'esperienza complessiva accumulata nel tempo sulla sicurezza e gli eventi avversi della vaccinazione è ormai vasta, solida e completa. Questo è dovuto principalmente al fatto che le segnalazioni della sicurezza dopo l'autorizzazione dei vaccini COVID-19 sono state monitorate in modo estremamente robusto attraverso capillari sistemi di sorveglianza passiva e attiva, molto di più che per altri vaccini. Insieme, questi sistemi di sorveglianza hanno catturano i dati sulla sicurezza da un'ampia ed eterogenea popolazione globale.
Gli effetti indesiderati più comuni includono:
- Dolore, gonfiore, arrossamento nel sito di iniezione (80-90%)
- Stanchezza (60-70%)
- Mal di testa (60-70%)
- Dolori muscolari e articolari (50-60%)
- Brividi (30-40%)
- Febbre (30-40%)
- Nausea (20-30%)
La frequenza di questi effetti indesiderati avviene in maniera lieve ma può variare a seconda del tipo di vaccino e della persona. Questi sintomi rappresentano una normale risposta del sistema immunitario alla vaccinazione e di solito scompaiono entro pochi giorni, sono lievi e possono essere ridotti attraverso misure preventive.
Sono invece estremamente rari i casi di ipersensibilità e di reazioni anafilattiche. Una recente analisi ha mostrato che le reazioni allergiche avvengono in media 13 ogni milione di dosi somministrate (0,001%), mentre l’anafilassi è un evento ancora più raro e se ne riscontrano 2 ogni milione di dosi somministrate (0,0002%). Le reazioni allergiche possono essere dovute agli ingredienti attivi o agli eccipienti utilizzati nella formulazione del vaccino e avvengono principalmente nelle persone che hanno avuto anafilassi o una reazione allergica in passato.
Leggi anche: Colite Allergica da Latte Vaccino
Miocardite e Pericardite
La miocardite, un’infiammazione del tessuto muscolare del cuore, è un evento avverso severo molto raro che è stato osservato dopo la somministrazione dei vaccini a mRNA contro il COVID-19. A causa della loro estrema rarità, questi eventi non erano stati rilevati negli studi clinici iniziali, ma sono stati segnalati attraverso i sistemi di sorveglianza passiva dopo l'autorizzazione.
Un studio condotto in Israele su oltre 2,5 milioni di persone vaccinate ha trovato un leggero aumento del rischio di miocardite nei giovani maschi dopo la seconda dose di vaccino, ma il rischio era comunque molto basso: circa 2 casi su 100.000 dosi somministrate, ovvero lo 0,002%. La maggior parte delle miocarditi è di lieve entità e si risolve spontaneamente nel giro di alcune settimane. Lo studio ha inoltre evidenziato che il rischio di miocardite era molto più alto dopo l'infezione da COVID-19, indicando un rapporto rischio/beneficio favorevole della vaccinazione.
Questi risultati sono stati ulteriormente confermati da uno studio condotto nel Regno Unito su un campione ancora più ampio di 21 milioni di vaccinati che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino. Gli autori hanno evidenziato che il rischio di miocardite rimane modesto dopo dosi successive, inclusa una dose di richiamo del vaccino a mRNA. Anche in questo studio il rischio di miocarditi era maggiore dopo l'infezione da SARS-CoV-2.
Ma cosa sappiamo dei meccanismi alla base di questi rari eventi di infiammazione del cuore in seguito alla vaccinazione? Uno studio americano ha suggerito che questi siano causati dall'aumento di citochine infiammatorie e della risposta immunitaria, senza evidenza di autoanticorpi mirati al cuore, ipersensibilità o meccanismi iperimmuni. In altre parole, questo effetto collaterale non è dovuto al vaccino di per sé ma alla reazione del nostro corpo ad esso.
In linea con questi dati, una revisione sistematica pubblicata su Lancet Respiratory Medicine, una tra le più prestigiose riviste nell’ambito della ricerca clinica, ha analizzato dati provenienti da 22 studi distinti, che hanno esaminato oltre 405 milioni di dosi di vari vaccini. I risultati hanno rilevato che non vi è una differenza significativa nell'incidenza di miocardite tra coloro che hanno ricevuto vaccini COVID-19 e coloro che hanno ricevuto altri tipi di vaccini. Anzi, l'incidenza più alta di miocarditi si è verificata dopo la vaccinazione contro il vaiolo, ma non significativamente diversa dalla la vaccinazione antinfluenzale o di altri tipi di vaccini. Questo sottolinea ancora una volta come la miocardite sia un raro effetto collaterale che può avvenire in seguito ad ogni tipo di vaccinazione a causa della risposta immunitaria del nostro organismo.
Trombosi e Vaccini
Un altro evento avverso severo che non era stato identificato nei primi trial clinici ma che è emerso solo durante l’uso dei vaccini su un numero molto elevato di popolazione, sono i fenomeni di trombosi. La trombosi è la conseguenza della formazione in un vaso sanguigno di un coagulo di sangue (trombo), cioè di un aggregato solido di globuli bianchi, globuli rossi e soprattutto piastrine che ostacola la circolazione all’interno del vaso stesso.
I fenomeni di trombosi venosa in seguito a vaccinazione sono rarissimi con un'incidenza di 28 casi su 100.000 dosi, ovvero lo 0.02 %. Queste trombosi avvengono a causa di una reazione immune, dovuta alla formazione di anticorpi che agiscono contro le piastrine in un modo del tutto particolare che ora abbiamo imparato a conoscere e a gestire. Infatti questi sono eventi simili alle trombosi legate alla riduzione delle piastrine indotte dall’uso di eparina, un fenomeno ben conosciuto e abbastanza frequente.
La maggior parte dei casi segnalati si è infatti verificata dopo somministrazione di vaccini a vettore virale, principalmente AstraZeneca, nelle donne e in coloro di età inferiore ai 50 anni, entro due settimane dalla vaccinazione. I siti più comuni di trombosi sono stati nelle vene cerebrali (54%), nelle vene profonde polmonari (36%) e nelle vene splancniche (19%).
Tale evidenza ha indotto le agenzie regolatorie per i medicinali, europea (EMA) e italiana (AIFA), a condurre un’indagine al termine della quale è stato confermato che i benefici del vaccino superano i rischi. Che i benefici superino i rischi è stato effettivamente confermato da uno studio del Regno Unito che ha confermato come i rischi di trombosi erano molto più elevati in seguito ad infezione con SARS-CoV-2. Questi fenomeni trombotici erano ancor più limitati con le vaccinazioni a mRNA.
Per ridurre al minimo la possibilità di questi eventi avversi, molti paesi hanno raccomandato di riservare i vaccini a vettore virale ai soggetti di età superiore ai 60 anni, incoraggiano l'uso dei vaccini a mRNA nei soggetti più giovani.
Il 7 maggio 2024 l’Ema - Agenzia europea per i medicinali - ha pubblicato un avviso che riporta che il vaccino Astrazeneca non è più autorizzato all’uso. L'avviso segue l'annuncio di AstraZeneca del ritiro a livello mondiale del suo vaccino contro il Covid-19 a causa di “un’eccedenza di vaccini aggiornati disponibili” che agiscono su nuove varianti del virus.
Sindrome di Guillain-Barré
La sindrome di Guillain-Barré è un raro disturbo neurologico in cui il sistema immunitario del corpo danneggia le cellule nervose, provocando dolore, intorpidimento e debolezza muscolare che possono progredire, nei casi più gravi, fino alla paralisi. La maggior parte delle persone guarisce completamente dalla patologia con appositi trattamenti.
Ad oggi la sindrome di Guillain-Barré è descritta come un evento collaterale molto raro che avviene in seguito alla vaccinazione con Janssen COVID-19 con un tasso di segnalazione di 3,29 casi per milione di dosi di vaccino. Al contrario, i valori di Guillain-Barré osservati in seguito a vaccino Pfizer-BioNTech e mRNA-1273 non erano diversi da quelli attesi nella popolazione generale, indicando che questa rara sindrome non è un effetto collaterale di questi due specifici vaccini.
Vaccini a mRNA e Malattie Autoimmuni
Fra i luoghi comuni legati al vaccino contro il COVID-19 c’è quello secondo cui “questo indurrebbe lo sviluppo malattie autoimmuni perché indebolirebbe il sistema immunitario”. Come messo in evidenza da uno studio recente pubblicato su Nature Communication e condotto dai ricercatori del Dipartimento di Dermatologia della Yonsei University di Seul (Corea del Sud), i vaccini a mRNA non sono associabili a un aumento del rischio di sviluppare la maggior parte delle malattie autoimmuni come alopecia, vitiligine, psoriasi, morbo di Crohn, artrite reumatoide, colite ulcerosa o sindrome di Sjogren.
Al contrario, una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica JAMA Network Open ha messo in evidenza il possibile legame tra l’infezione di COVID-19 e un lieve aumento dell'incidenza di diabete di tipo I. La vaccinazione prima dell'infezione potrebbe avere un effetto protettivo contro il diabete, come suggerito da un altro studio pubblicato sulla stessa rivista. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per convalidare quest’ipotesi.
Epatite Autoimmune e Vaccinazione COVID-19
Con l’avvio della campagna mondiale di vaccinazioni nei confronti dell’infezione da SARS-CoV-2 sono stati segnalati diversi casi di danno epatico secondario alla vaccinazione. Questo danno epatico si caratterizza di frequente per un fenotipo clinico laboratoristico suggestivo per EAI (Epatite Autoimmune). Nella Tabella 1 sono elencati i casi a tutt’oggi segnalati in letteratura in cui è suggerito un nesso di relazione causale fra la vaccinazione per COVID-19 e la diagnosi di EAI.
La Tabella 1 (esempio) potrebbe contenere informazioni sui casi di epatite autoimmune segnalati in relazione alla vaccinazione COVID-19, includendo dettagli come il tipo di vaccino, il tempo di insorgenza dei sintomi e l'esito del trattamento.
La modalità di esordio del danno epatico segnalata nei vari report è eterogenea, compresa fra un’epatite acuta itterica associata a sintomi prodromici aspecifici e il riscontro casuale di ipertransaminasemia asintomatica in corso di accertamenti di routine. In alcuni casi il nesso causale con la vaccinazione è stato giudicato debole dalla discussione scientifica scaturita in letteratura. Il fatto che questo tipo di reazione avversa sia riportata sia con vaccini a mRNA, quali Moderna e Pfizer-BioNTech, che con vaccini a dsDNA con vettore adenovirale, come Astra-Zeneca, suggerisce l’idea che questi siano in grado di attivare fenomeni autoimmuni indipendentemente dal loro meccanismo di azione.
I principali meccanismi di danno epatocitario ipotizzati sono due:
- È verosimile che l’iperproduzione di IFN di tipo I e altre citochine pro-infiammatorie possa indurre l’attivazione di cloni di cellule T-helper quiescenti che esplicano un danno epatico con il fenotipo autoimmune.
- È possibile ipotizzare che gli anticorpi e i linfociti T effettori generati contro la proteina Spike possano indurre danno epatocitario diretto attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare. A supporto di questa ipotesi è dimostrato che gli anticorpi prodotti contro la proteina Spike in corso di infezione naturale da COVID-19 sono in grado di cross-reagire con numerose proteine dell’organismo ospite e che gli anticorpi indotti dalla vaccinazione sono analoghi a questi.
Dall’analisi dei casi riportati nella tabella sorgono numerose domande. Si tratta di casi tipici di EAI attivata dalla vaccinazione oppure la vaccinazione ha suscitato un drug induced liver injury (DILI) con fenotipo autoimmune? Non sono al momento ancora disponibili tutte le informazioni utili per potere differenziare fra le due condizioni. La DILI con fenotipo autoimmune risponde infatti allo steroide allo stesso modo dell’epatite autoimmune primitiva. Solo il follow-up è in grado di differenziare fra le due patologie: nel caso della DILI con fenotipo autoimmune lo steroide può essere sospeso senza rischio di riattivazione della malattia mentre nell’epatite autoimmune primitiva la riattivazione alla sospensione dello steroide è pressoché universale se avviene solo dopo qualche mese dall’esordio di malattia.
In due dei casi è riportata la sospensione della terapia steroidea dopo un periodo di tempo variabile di osservazione (da 1 a 4 mesi) senza il riscontro di una ripresa di malattia. Queste segnalazioni, seppure limitate come numero, suggeriscono che i casi descritti rappresentino una DILI con fenotipo autoimmune più che un’EAI primitiva.
Rimane aperta la domanda se i soggetti che hanno sviluppato un danno epatico che ha richiesto la necessità di instaurare una terapia immunosoppressiva possano ricevere il secondo o terzo richiamo, che potrebbe complicarsi con un flare epatitico clinicamente rilevante. Allo stesso modo, dovremmo chiederci quale sia la strategia di vigilanza più utile per individuare questo tipo di complicanza, tenendo in considerazione che è probabile che decorra in maniera pauci/asintomatica in una quota significativa di casi.
Vaccino anti COVID-19 con proteina spike ricombinante
Il vaccino anti COVID-19 con proteina spike ricombinante è indicato per l’immunizzazione attiva per prevenire la malattia COVID-19 in pazienti adulti. Negli studi clinici l’efficacia massima del vaccino anti COVID-19 con proteina spike ricombinante è stata raggiunta dopo una settimana dalla seconda dose.
Quando somministrato con il vaccino antinfluenzale, la risposta anticorpale verso il virus SARS-CoV-2 è risultata inferiore rispetto a quando il vaccino anti COVID-19 con proteina spike ricombinante è somministrato da solo (dati preliminari da studi clinici). Negli studi clinici, le reazioni di reattività al vaccino (sintomi comparsi nella settimana successiva alla vaccinazione) sono state nella maggior parte dei pazienti, di grado lieve-moderato. In studi di tossicità riproduttiva non sono stati evidenziati effetti tossici sulla fertilità, la gravidanza, l’allattamento, lo sviluppo embriofetale e della prole in ratti femmina.