Il bupropione è un farmaco che ha trovato diverse applicazioni nel campo della medicina. Inizialmente sviluppato come antidepressivo, è stato poi utilizzato per aiutare a smettere di fumare e, in combinazione con il naltrexone, per la gestione dell'obesità. Questo articolo esplora in dettaglio l'uso del bupropione per la perdita di peso, il suo meccanismo d'azione, l'efficacia, la sicurezza e le controindicazioni.
Obesità: Una Malattia Complessa
L'obesità è una malattia cronica complessa determinata da molti fattori (genetici, metabolici, psicologici, comportamentali, sociali ecc.) che si intrecciano tra loro. Se nei primi stadi della malattia, quando la persona è ancora in sovrappeso, può non comportare grossi problemi, con il passare del tempo e l'accumulo di tessuto adiposo (massa grassa), soprattutto in zona viscerale, il paziente obeso è destinato a sviluppare molte altre patologie.
Diabesità, una condizione in crescita. L’obesità è spesso causa di diabete di tipo 2 o si associa ad esso, con o senza ulteriori comorbilità (ipertensione, sindrome metabolica, problemi respiratori e disturbi della deambulazione, tumori, problemi ginecologici etc). Il fenomeno è in preoccupante ascesa tanto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha coniato il termine di diabesità, per sottolineare lo stretto legame tra le due patologie, che non va mai sottovalutato.
Per questo motivo l’obesità deve essere considerata una malattia cronica, a patogenesi multifattoriale, che richiede un approccio multidisciplinare specifico, soprattutto quando si parla di obesità patologica [Indice di Massa Corporea (IMC) pari o superiore a 40 kg/m2 in assenza di comorbilità.
Numerosi studi hanno documentato che una riduzione, anche minima del peso - le linee guida vigenti indicano un calo del 5-10% rispetto al peso di partenza - può ridurre il rischio di complicanze nell’arco di alcuni mesi, favorendo un miglioramento della salute in generale.
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Strategie Terapeutiche per l'Obesità
Le strategie a disposizione per ridurre il proprio peso sono diverse e vanno seguite e integrate per lunghi periodi se non per tutta la vita sulla base delle necessità individuali:
- modifiche più o meno drastiche dello stile di vita (dieta e attività fisica)
- tecniche cognitivo-comportamentali (supporto psicologico)
- terapia farmacologica
- chirurgia bariatrica e/o metabolica
Il primo passo è sempre rivolto allo stile di vita, e quindi alle modificazioni di dieta e attività fisica, i due principali fattori che determinano e condizionano il nostro bilancio energetico. In parallelo, il paziente con obesità deve sempre ricevere un adeguato sostegno psicologico ed essere/diventare consapevole del valore e delle conseguenze dei propri cambiamenti/comportamenti.
La terapia cognitivo-comportamentale si avvale oggi di numerose tecniche e strumenti per analizzare/migliorare la motivazione al cambiamento, l’immagine corporea, l’autostima, la prevenzione delle recidive etc.
Il Ruolo della Terapia Farmacologica
Il ruolo della terapia farmacologica per il controllo del peso è quello di supportare gli altri interventi terapeutici che vanno comunque sempre mantenuti. È necessario sapere che i farmaci anti-obesità sono indicati, come parte di un programma globale che includa la dieta, l’attività fisica e l’eventuale supporto psicologico, in soggetti con Indice di Massa Corporea (BMI) > 30, oppure in soggetti con BMI > 27 che presentino altri fattori di rischio o altre patologie correlate all’obesità (come ad esempio diabete di tipo 2, ipertensione arteriosa, dislipidemie e altre).
Secondo le più recenti Linee Guida, i farmaci per il controllo del peso sono indicati in soggetti con Indice di massa corporea superiore a 30 oppure - in presenza di altri fattori di rischio o di altre patologie correlate all’obesità - BMI superiore a 27.
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Sinora, gli unici due farmaci prescrivibili in commercio in Italia, erano l’Orlistat e il Liraglutide, quindi una disponibilità limitata. Oggi finalmente, dal novembre 2017 è accessibile anche l’associazione naltrexone-bupropione, in compresse.
L'Associazione Naltrexone-Bupropione (Mysimba)
Il 26 marzo 2015, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’Unione Europea per il farmaco costituito dall’associazione di naltrexone-bupropione a rilascio prolungato. Il farmaco è indicato per il controllo del peso, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita.
L’ associazione di naltrexone-bupropione è già presente in alcune Nazioni europee come ad esempio Spagna, Grecia e nell’Europa dell’Est ed il suo lancio in Italia è avvenuto nel novembre del 2017. Negli USA il farmaco è commercializzato dalla fine del 2015 in seguito all’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA).
All’ultimo congresso della Società Italiana dell’Obesità c’era molta attesa per questa nuova opzione terapeutica che essendo in compresse consente una somministrazione semplice e accettabile da parte del paziente con obesità.
Il Profilo di Efficacia
La nuova associazione naltrexone-bupropione combina nello stesso farmaco due molecole ben conosciute: il naltrexone, un antagonista del recettore μ-oppioide e il bupropione, un inibitore debole della ricaptazione dei mediatori dopamina e noradrenalina a livello neuronale.
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L’efficacia dell’associazione - insieme a una dieta ipocalorica e a un programma di attività fisica è stata testata in quattro differenti studi clinici della durata di 56 settimane. In tutti gli studi clinici, si è osservata una significativa perdita di peso (8-≥10%) dal basale che si è mantenuta fino alla fine dello studio (56° settimana), che nei soggetti con diabete di tipo 2 (DT2) era leggermente superiore.
L’associazione non agisce sul diabete ma indirettamente favorisce un buon controllo della glicemia e dell’emoglobina glicata (HbA1c) nel tempo e un miglioramento dei valori di trigliceridi e colesterolo HDL (colesterolo “buono”).
Il Profilo di Sicurezza
Entrambe le molecole dell’associazione: naltrexone e bupropione hanno profili di sicurezza noti e ampiamenti valutati. Le reazioni avverse sono generalmente lievi e transitorie. Le più comuni sono nausea, vomito, vertigini e secchezza delle fauci (bocca secca).
Meccanismo d'Azione Dettagliato
La combinazione naltrexone-bupropione esplica la propria attività a livello dei centri regolatori dell’appetito localizzati nel sistema nervoso centrale (nuclei ipotalamici) con un meccanismo d’azione duplice: riduzione del senso di fame (sazietà precoce) e riduzione del desiderio di cibo.
In questo modo, il farmaco aiuta il paziente a seguire in modo più rigoroso il suo percorso del calo ponderale basato sull’intervento nutrizionale e sul cambiamento del proprio stile di vita.
Vi sono evidenze che dimostrano come l’ipotalamo, e più specificamente il suo nucleo arcuato, sia un centro chiave nella regolazione dell’assunzione di cibo e del dispendio energetico [1, 2]. Questa area è infatti sede di popolazioni di neuroni sensibili a stimoli ormonali provenienti dalla periferia, coinvolti nel bilancio energetico; in particolare, i neuroni che esprimono pro-opiomelanocortina (POMC) rilasciano α-MSH (melanocyte stimulating hormone).
Meccanismo d'Azione del Bupropione
Il bupropione, agendo sui neuroni POMC stimola la produzione di α-MSH.
L’ α-MSH si lega ai recettori MC4-R (espressi nel nucleo ipotalamico laterale e nel tessuto adiposo) avviando una cascata di azioni che si traduce in un ridotto introito calorico e una maggiore spesa energetica.
Purtroppo, i neuroni POMC, quando rilasciano α-MSH, liberano contemporaneamente β-endorfina, un agonista endogeno dei recettori per gli oppioidi μ, che ridurrebbe il rilascio di α-MSH (feedback inibitorio). Per cui, dopo un po’, il bupropione da solo perde di efficacia nel togliere la fame.
Ruolo del Naltrexone
La contemporanea somministrazione del naltrexone (col bupropione ) blocca questo ciclo di feedback inibitorio rendendo più potente e duraturo lo stimolo del bupropione sui neuroni POMC, amplificando in tal modo i suoi effetti sul bilancio energetico.
Quindi, la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione [3].
“… la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione”
Indicazioni e Controindicazioni
A Chi È Indicato?
Il trattamento deve essere interrotto dopo 16 settimane se la persona che lo assume non ha perso almeno il 5% del proprio peso iniziale.
La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata dal medico dopo 16 settimane e rivalutata ogni anno.
Il trattamento con bupropione per dimagrire deve essere sempre seguito da un dietologo e inserito in un piano completo che include dieta e attività fisica.
Quando È Controindicato?
L’associazione naltrexone-bupropione è controindicata nei seguenti casi:
- Ipersensibilità nota al(i) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Ipertensione non controllata.
- Patologie a carattere convulsivo in corso o con anamnesi di convulsioni.
- Tumore del SNC.
- Astinenza da alcolici o benzodiazepine.
- Disturbo depressivo bipolare.
- Trattamenti in corso con altri medicinali che contengano naltrexone o bupropione.
- Bulimia o anoressia nervosa con diagnosi attuale o pregressa.
- Terapia cronica con oppiacei o antagonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o sindrome acuta di astinenza da oppiacei.
- Somministrazione contemporanea di farmaci inibitori della monoaminossidasi (IMAO). Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni.
- Grave insufficienza epatica.
- Insufficienza renale allo stadio finale o compromissione renale grave.
Precauzioni Speciali
L’associazione naltrexone/bupropione deve essere usata con cautela in pazienti con più di 65 anni di età e non è raccomandata in pazienti con più di 75 anni di età.
La sicurezza e l’efficacia dell’associazione naltrexone/bupropione nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non è stata stabilita.
Modalità di Assunzione
All’inizio del trattamento, la dose deve essere incrementata nel modo seguente nel corso di 4 settimane:
- Prima settimana: una compressa al mattino
- Seconda settimana: una compressa al mattino e una compressa la sera
- Terza settimana: due compresse al mattino e una compressa la sera
- Dalla quarta settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse la sera
N.B. Le compresse non devono essere tagliate, masticate o rotte.
Sicurezza Cardiovascolare
Il bupropione è una sostanza simpaticomimetica e può indurre un incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Negli studi effettuati, si è notato un impercettibile incremento della frequenza cardiaca (1-3 battiti al minuto), con lieve incremento della incidenza di palpitazioni e tachicardia.
Negli stessi studi, Il trattamento con naltrexone/bupropione era associato all’incremento di medio circa 1 mm Hg della pressione sia sistolica che diastolica nelle prime 8 settimane di terapia, per poi normalizzarsi.
Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi (lo studio Light [LIGHT, Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects with Cardiovascular Risk Factors] non è stato concluso sostanzialmente per motivi commerciali) [8] è da considerarsi un farmaco sicuro.
Se non altro, perché entrambe le molecole che lo compongono sono in commercio da decenni senza aver mai manifestato particolari problemi cardiologici.
“Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi … è da considerarsi un farmaco sicuro”.
Eventi Avversi
Negli studi effettuati, gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati nausea, stipsi, cefalea, vomito, vertigini, insonnia, secchezza delle fauci e diarrea (4-5-6-7)
Essendo un farmaco dato dall’associazione di due molecole, gli eventi avversi sono paragonabili a quanto atteso con le stesse dosi di naltrexone e di bupropione presi singolarmente.
Le uniche eccezioni sono nausea e vomito, che risultano più frequenti, e spesso, di maggiore entità, nell’associazione.
Quando ci sono, questi eventi avversi risultano, generalmente, lievi o moderati, si presentano all’inizio del trattamento e tendo, poi, a ridursi e a scomparire.
Prescrizione e Costo
Per la prescrizione ci si può rivolgere a un Endocrinologo, a un Cardiologo, a uno Specialista di Medicina Interna oppure a uno Specialista in Scienza della Nutrizione. Lo può prescrivere anche il Diabetologo che sia però anche specializzato in una delle suddette materie.
L’associazione naltrexone-buproprione ha un costo di Euro 149,99 per un mese di terapia. La durata della terapia dipende dalle esigenze individuali stabilite con il proprio medico prescrittore.
Bupropione: Ulteriori Considerazioni
Bupropione da Solo per Dimagrire?
Sebbene alcuni studi mostrino un effetto modesto sul peso del bupropione usato come antidepressivo (soprattutto nella formulazione XL), questo NON è un effetto primario né sufficiente per giustificarne l'uso off-label per dimagrimento. L'uso autonomo a questo scopo è sconsigliato e potenzialmente pericoloso senza controllo medico.
Sicurezza ed Effetti Collaterali
Bupropione pericoloso è una ricerca comune, riflettendo preoccupazioni legittime.
Effetti Collaterali Comuni:
Bocca secca, mal di testa, nausea/vomito (soprattutto all'inizio), stipsi o diarrea, insonnia, vertigini, sudorazione, tremori, ansia/agitazione.
Convulsioni:
È il rischio più noto. L'incidenza è dose-dipendente e aumenta significativamente con dosi superiori a 450 mg/die (dose massima giornaliera per depressione/fumo), storia personale di convulsioni, disturbi alimentari (bulimia/anoressia), uso concomitante di farmaci che abbassano la soglia convulsivante (es.
Rischio Suicidario:
Come con tutti gli antidepressivi, vi è un potenziale aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario, soprattutto in giovani sotto i 25 anni all'inizio del trattamento.
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