La tollerabilità dei farmaci antidepressivi è un aspetto importante della cura della depressione maggiore perché influisce pesantemente sull’aderenza alla terapia. Studi clinici suggeriscono che fino al 43% dei pazienti interrompe l’assunzione dei farmaci a causa degli effetti avversi che si manifestano in corso di trattamento (Bull et al., 2002). La mancata aderenza alla terapia e l’interruzione precoce del trattamento comportano un rischio più alto di recidive e ricadute con conseguente disabilità e cronicizzazione.
Effetti Collaterali Comuni e Meno Comuni
Le reazioni avverse riportate di seguito si basano sugli studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Alcune reazioni avverse elencate non sono riportate nelle nota informativa di prodotto (specialità medicinale Brintellix), ma si riferiscono ad uno studio clinico che ha valutato il profilo di tollerabilità/sicurezza della vortioxetina utilizzando l’analisi dei cluster, metodologia che consente di individuare relazioni tra dati che non emergono a prima vista (Ekhart et al., 2022).
Considerando la classe degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che rappresentano attualmente l’opzione terapeutica di prima linea nel trattamento della depressione maggiore, la vortioxetina evidenzia un profilo di tollerabilità sostanzialmente paragonabile, con una maggior prevalenza di sintomi gastrointestinali, prurito e sintomi legati all’umore e una minor prevalenza di sindrome da sospensione, iponatriemia, tremore e parestesia (valutazione dei dati raccolti su Vigibase utilizzando l’analisi dei cluster; Vigibase è il database dell’Organizzazione mondiale della sanità che raccoglie i dati di sicurezza sui farmaci) (Ekhart et al., 2022).
La vortioxetina è metabolizzata per ossidazione ad opera degli enzimi citocromiali, in particolare CYP2D6. Questo enzima presenta polimorfismo: nei metabolizzatori lenti che possiedono una variante dell’enzima meno efficace, la concentrazione plasmatica del farmaco raddoppia, rispetto ai metabolizzatori estesi, ovvero coloro che possiedono la variante normale di CYP2D6. Questo aumento, sebbene non modifichi il profilo di sicurezza della vortioxetina potrebbe alterare l’incidenza di alcuni eventi avversi, come osservato ad esempio per il prurito e le vertigini (nei metabolizzatori lenti la loro frequenza è doppia rispetto ai metabolizzatori estesi) (WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019).
Effetti sul Peso Corporeo
Negli studi clinici di valutazione della voritoxetina nel trattamento in acuto della depressione (11 studi randomizzati della durata di 6/8 settimane) e negli studi di estensione in aperto della durata di 52 settimane (5 studi clinici) non sono stati osservati effetti avversi significativi della vortioxetina a carico di peso corporeo, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, parametri clinici di laboratorio, elettrocardiogramma.
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Negli studi randomizzati che hanno valutato la vortioxetina nella terapia della fase acuta della depressione (durata degli studi: 6/8 settimane) l’incremento del peso corporeo è stato simile tra i pazienti trattati con vortioxetina (±0,1 kg) e quelli del gruppo placebo (+0,1 kg). Negli studi di estensione in aperto di 52 settimane, i pazienti trattati con vortioxetina hanno manifestato un aumento del peso corporeo minimo (0,7-0,8 kg) (Baldwin et al., 2016).
Altri sintomi associalibili a vortioxetina emersi con l’analisi dei cluster hanno compreso disturbi della sensibilità, desiderio di cibo e aumento di peso. Nello studio di Ekhart e colleghi, i cluster relativi a desiderio di cibo e aumento di peso hanno evidenziato un tasso di segnalazione più alto nei rapporti sulla vortioxetina rispetto agli SSRI, anche se l’antagonismo del recettore 5-HT1B (la vortioxetina è un agonista parziale) e associato ad un basso aumento di peso.
L’aumento di peso durante terapia antidepressiva potrebbe, comunque, essere anche un segno di miglioramento nei pazienti in cui la patologia ha determinato perdita di peso.
Altri Effetti Collaterali
Gli effetti collaterali comuni alla maggior parte degli antidepressivi - vale a dire cefalea, secchezza della bocca, vertigini, stitichezza, insonnia/sonnolenza, fatigue, disfunzioni sessuali ed eccessiva sudorazione - hanno presentato un’incidenza sovrapponibile a quella osservata nel gruppo placebo. Analogamente anche per l’ideazione suicidaria, incluso il sottogruppo di pazienti di età compresa tra 18 e 24 anni.
Negli studi randomizzati di breve durata era stata osservata incidenza sovrapponibile tra vortioxetina e placebo anche per sintomi quali irrequietezza motoria (acatisia), mania, ostilità e aggressione (Baldwin et al., 2016). Ostilità e aggressione sono stati successivamete aggiunti alle reazioni avverse della vortioxetina, sulla base dei dati forniti dal Centro di Monitoraggio di Uppsala.
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Nel 2019, il Centro di Monitoraggio di Uppsala (Uppsala Monitoring Centre), sede di riferimento dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per il monitoraggio internazionale dei farmaci, ha segnalato l’associazione tra uso di vortioxetina e rischio di comportamento aggressivo, segnalazione poi inserita, post-marketing, nell’elenco degli eventi avversi nelle informazioni di prodotto (negli studi clinici registrativi l’incidenza di comportamenti aggressivi/ostili era risultata simile tra vortioxetina e placebo: 1,9% vs 2.8%) (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2021; WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019).
A supporto del ruolo causale della vortioxetina nello sviluppo di sintomi aggressivi, l’analisi dei dati effettuata dal Centro di Monitorggio di Uppsala ha evidenziato come dei 77 casi segnalati, in 26 il sintomi aggressivo non fosse risultato correlabile ad una sindrome clinica più ampia, in 42 casi la vortioxetina fosse l’unico farmaco imputabile e in 15 casi la sospensione della vortioxetina avesse determinato la scomparsa dell’evento avverso (WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019).
Disturbi del Sonno
La bassa incidenza di disturbi del sonno osservata con vortioxetina negli studi a breve termine, secondo i ricercatori, potrebbe dipendere dal profilo farmacologico “multimodale” della molecola e dall’attività antagonista sul recettore della serotonina 5-HT3. Il tasso di insonnia o sonnolenza diurna è risultata simile al placebo, a differenza della venlafaxina, associata ad una maggior incidenza di insonnia e della duloxetina, associata ad una maggior incidenza di sonnolenza.
Disfunzione Sessuale
Dati preliminari suggerirebbero una maggiore tollerabilità della vortioxetina rispetto agli SSRI in termini di disfunzione sessuale (calo della libido, disfunzione dell’eccitazione e dell’orgasmo) (Carvalho et al., 2016). Gli SSRI determinano disfunzione sessuale nel 25-43% dei pazienti (Clayton et al., 2002). In uno studio in cui i pazienti che avevano manifestato disfunzione sessuale in seguito alla terapia con SSRI sono passati al trattamento con vortioxetina o escitalopram (entrambi somministrati alla dose di 10-20 mg/die), è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla disfunzione sessuale nel gruppo trattato con vortioxetina (20 mg/die) rispetto a quello in terapia con escitalopram (Jacobsen et al., 2020).
Lo scarso effetto della vortioxetina sul comportamento sessuale dipenderebbe dalla sua attività multimodale sui recettori serotoninergici (studi su animali) (Li et al., 2017).
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Effetti Gastrointestinali
Gli effetti gastrointestinali sono correlati all’azione fisiologica della serotonina sulla motilità e regolazione sensoriale: circa la metà dei pazienti che iniziano una terapia antidepressiva con farmaci SSRI o SNRI manifestano eventi avversi gastrointestinali nei primi giorni/settimane di trattamento (Uher et al., 2009). La vortioxetina non fa eccezione: la nausea è l’effetto collaterale più frequentemente associato al farmaco, la cui frequenza sembra essere dose dipendente. L’incidenza, che può interessare fino al 30% dei pazienti, è risultata simile a quella riscontrata per gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e per gli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI).
La percentuale comunque di pazienti che sperimenta una nausea grave è inferiore al 2% (Schatzberg et al., 2014). La nusea è un effetto noto dei farmaci che bloccano il trasportatore della serotonina e degli agonisti selettivi del recettore 5-HT1A (Ekhart et al., 2022; Heiser et al., 1998). La nausea causa l’interruzione della terapia nell’1-4% dei pazienti.
Sintomi Muscoloscheletrici
L’analisi dei dati di tollerabilità della vortioxetina con il metodo dei cluster ha individuato sintomi muscoloscheletrici quali artralgia, dolore alle estremità, mialgia, associati a vortioxetina. Sebbene questi non siano effetti collaterali noti del farmaco, compaiono tra quelli noti di alcuni SSRI (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) (Ekhart et al., 2022).
Effetti Sistemici
Per quanto riguarda l’affaticamento, la serotonina potrebbe avere un ruolo causale nello sviluppo di questo tipo di sintomo, poiché un aumento a livello centrale del rapporto tra serotonina e dopamina è associato a stanchezza e letargia (Meeusen et al., 2006).
Tabella: Effetti Avversi Comuni di Vortioxetina vs Placebo/Venlafaxina/Duloxetina
Incidenza ≥5% in 11 studi clinici di breve durata (6/8 settimane) (Baldwin et al., 2016)
| Effetto Avverso | Placebo | Vortioxetina 5-20 mg/die | Venlafaxina a rilascio prolungato 225 mg/die | Duloxetina 60 mg/die |
|---|---|---|---|---|
| Cefalea | 13,1% | 12,5-14,7% | 28,3% | 12,9% |
| Nausea | 8,1% | 20,9-31,2% | 33,6% | 34,1% |
| Insonnia | 4% | 2-5,1% | 15,9% | 8,1% |
| Secchezza della bocca | 5,9% | 5,7-7% | 16,8% | 16,6% |
| Vertigini | 5,6% | 5,4-7,1% | 9,7% | 12,2% |
È importante consultare sempre il proprio medico o specialista per una valutazione completa e personalizzata degli effetti collaterali associati all'uso di Brintellix.
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