L’epidemia mondiale dell’obesità e del diabete mellito tipo 2 (DMT2) rappresenta un reale problema di sanità pubblica, anche nei paesi in via di sviluppo. L’incremento del tessuto adiposo, inoltre, è uno dei fattori di rischio più rilevanti per diverse patologie croniche. Il DMT2 è una malattia metabolica e multifattoriale caratterizzata da uno squilibrio nei livelli circolanti di glucosio e da un’alterazione del profilo lipidico, che portano inizialmente ad una condizione di insulino-resistenza dapprima compensata da livelli insulinemici elevati, poi ad una progressiva carenza insulinica. La riduzione ed il controllo del peso corporeo costituiscono un fattore determinante nel trattamento e nella gestione del paziente affetto da DMT2.
Negli ultimi anni lo scopo principale dei ricercatori è stato quello di identificare un nuovo approccio terapeutico funzionale per i soggetti obesi affetti dalla malattia e, in questo contesto, la very low-calorie ketogenic diet (VLCKD) potrebbe rappresentare un’effettiva strategia di intervento.
Cos'è la Dieta Chetogenica VLCKD?
La VLCKD è un regime dietetico ipocalorico caratterizzato da un ridotto apporto quotidiano di grassi e carboidrati in presenza di un’assunzione proteica inalterata. Le evidenze presenti in letteratura mostrano come tale regime dietetico possa potenziare e migliorare la biodiversità del microbiota intestinale, un complesso ecosistema costituito da miliardi di cellule microbiche simbiotiche corrispondenti a diversi tipi di virus, funghi e batteri. Il microbiota intestinale svolge un ruolo determinante per la salute umana, agendo come barriera contro i patogeni e stimolando lo sviluppo e il buon funzionamento del sistema immunitario.
Ad oggi sono stati descritti più di 50 fila batterici, i principali sono Firmicutes (Gram+), Bacteriodes (Gram-), Proteobacteria (Gram-) e Actinobacteria (Gram+). La composizione del microbiota non è stabile, e può essere alterata in modo più o meno sostanziale dai fattori ambientali, dalla dieta, dalle infezioni o, ancora, dall’utilizzo di farmaci. Tali alterazioni possono portare ad uno squilibrio nella composizione microbica e diversi studi hanno evidenziato come tale squilibrio, se persistente e protratto, potrebbe essere correlato allo sviluppo di diverse patologie acute e croniche.
Il Ruolo della Dieta sul Microbiota Intestinale
Le abitudini alimentari sono strettamente connesse alla composizione del microbiota, e la quantità e la qualità dei macronutrienti provenienti dalla dieta risultano essere determinanti. Una delle strategie per modulare il microbiota è, ad esempio, il consumo di fibre provenienti da fonti alimentari. Una dieta ricca di vegetali e di frutta di stagione, fonti di fibra solubile e insolubile, può migliorare la diversità della composizione microbica.
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L’assunzione di fibra alimentare, inoltre, potrebbe potenziare la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), i quali sono in grado di metabolizzare i carboidrati complessi e sono determinanti per il mantenimento delle funzioni intestinali di barriera. È da sottolineare che l’apporto di fibra proveniente da fonti alimentari è generalmente diminuito negli ultimi anni.
Effetti Metabolici e Cardiovascolari della Chetosi
L’alta concentrazione di corpi chetonici tipica della chetoacidosi diabetica, causa di aumento di comorbidità e mortalità in pazienti affetti da tale condizione, è stata per molto tempo fonte di grande preoccupazione per la maggior parte dei medici, in qualche modo limitando l’interesse di questi ultimi all’adozione di una VLCKD come possibile terapia per i loro pazienti diabetici obesi. È stato inoltre ipotizzato che regimi a base di VLCKD siano responsabili di un innalzamento dei livelli circolanti di colesterolo in alcuni pazienti, senza però alcuna reale attenzione alla presenza o meno di una predisposizione familiare all’iperlipidemia e senza una chiara evidenza clinica. Pertanto, alcuni autori propongono di adottare ancora un approccio in tal senso basato sulla prudenza.
Ad ogni modo, va valutato che gli effetti dei corpi chetonici a livello cardiovascolare dipendono dalla concentrazione e dal contesto, perciò, a differenza di quanto avviene in presenza di livelli estremi di corpi chetonici circolanti, concentrazioni di chetoni più basse derivanti da schemi dietetici, sforzi fisici, o da VLCKD condotta sotto controllo medico sembrano mostrare effetti benefici sull’endotelio e sul sistema cardiovascolare.
Dati pre-clinici indicano che, in caso di malattie metaboliche, una dieta con restrizione di carboidrati può influenzare positivamente la salute delle isole pancreatiche ma riduce la frequenza dell’alvo e la massa fecale oltre che la concentrazione di Bifidobatteri e, quindi, di butirrato, un metabolita in grado di influenzare la sensibilità insulinica, di innalzare il dispendio energetico e di prevenire la proliferazione di cellule cancerogene nel tumore del colon-retto.
Al contrario, le VLCKD migliorano la diversità batterica:
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- contrastando i Proteobatteri della famiglia delle Enterobacteriaceae, Sinobacteriaceae e Comamonadaceae, agevolando così la perdita di peso;
- favorendo Firmicutes, Ruminococcaceae e Mogibacteriaceae.
In tal modo esse si dimostrano un ottimo strumento per ampliare la varietà del microbiota intestinale, specialmente nei casi in cui si sostituiscono alle proteine della carne quelle derivanti dai piselli e dal siero di latte che aumentano la produzione di SCFA, noti per il loro effetto benefico sulla salute intestinale.
Nei pazienti affetti da DMT2, grazie al rapido calo di peso accompagnato da una sensazione di sazietà e benessere ed alla maggiore semplicità, un regime di VLCKD della durata di tre mesi associato a un migliorato stile di vita ha garantito migliori risultati in termini di soddisfazione e di aderenza al protocollo rispetto a una dieta ipocalorica con sostituti del pasto.
Le VLCKD aiutano anche a ripristinare la funzionalità beta-cellulare in fase di iniziale deterioramento, tanto che L’American Diabetes Association (ADA) ha inserito le VLCKD tra i possibili trattamenti terapeutici utili per pazienti obesi affetti da DMT2.
Gli integratori di simbiotici (Bifidobatteri, Lattobacilli e prebiotici) sono in grado di modulare il microbiota in soggetti sovrappeso e obesi a prescindere dal tipo di alimentazione, aumentando la prevalenza delle specie batteriche benefiche e quindi la produzione di SCFA, tuttavia non è ancora stato sviluppato un protocollo standardizzato che includa i simbiotici durante una VLCKD.
Necessità di Ulteriori Studi
Anche se le VLCKD garantiscono numerosi effetti benefici nel breve termine, sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi coinvolti nel controllo di senso di fame/sazietà e riduzione di grasso viscerale, così come per comprendere la durata dell’adattamento del microbiota intestinale. A causa del consistente aumento dei casi di DMT2 e obesità, è necessario identificare rapidamente strategie di perdita di peso efficaci.
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Queste, tuttavia, si basano spesso su regimi dietetici molto restrittivi e, come tali, sono quindi caratterizzate da scarsa efficacia e bassa aderenza. Un marcato miglioramento dei parametri glicemici si ottiene sicuramente con diete a basso apporto calorico (VLCD) e VLCKD che prevedono una restrizione calorica drastica: una meta-analisi che prende in considerazione 13 studi, dimostra infatti un significativo miglioramento nei livelli di glucosio a digiuno e di HbA1c.
Nella presente analisi il focus è sul DMT2 perché questo è più frequentemente collegato ad una condizione di sovrappeso, ma potrebbe essere interessante per alcuni ricercatori comprendere il ruolo delle VLCKD anche nel diabete tipo 1 (T1DM). L’utilizzo delle diete chetogeniche in pazienti di qualsiasi età affetti da T1DM è ancora in discussione, dal momento che l’efficacia a lungo termine non è stata validata.
Sono necessari studi clinici ben strutturati, su larga scala e a lungo termine per valutarne efficacia, sicurezza e aderenza nel tempo, oltre che per identificare la migliore composizione di nutrienti utile a garantire un migliorato controllo metabolico e un’adeguata riduzione del rischio cardiovascolare e del peso corporeo.
Uno studio basato su evidenze “real-word” che ha valutato gli effetti a lungo termine di diverse strategie dietetiche per la gestione del DMT2 nella pratica ospedaliera ha confermato i risultati positivi a livello metabolico associati alle VLCKD e ha mostrato una significativa riduzione della necessità di farmaci ipoglicemizzanti e una maggiore aderenza al trattamento.
Probabilmente la maggiore compliance viene garantita dalla riduzione degli episodi di alimentazione incontrollata e dai più bassi livelli di fame riscontrati durante la chetosi, a fronte di scarsi effetti collaterali, rappresentati, per lo più limitatamente alla prima settimana, da leggera stipsi e sindrome vertiginosa. Pur in presenza di alcuni casi di disidratazione, epatite, pancreatite, ipertrigliceridemia, iperuricemia, ipercolesterolemia, ipomagnesemia e iponatriemia, lo studio in questione ha confermato l’assenza di alterazioni della funzionalità renale ed epatica riportata da altri studi.
Gli alimenti e le componenti alimentari che vengono frequentemente aumentate durante le diete chetogeniche “casalinghe” (come carne rossa, carne processata e grassi saturi), sono notoriamente causa di un aumento delle malattie croniche non trasmissibili, tra cui quelle cardiovascolari, cancro, diabete e malattie neurodegenerative al punto che i rischi nella somministrazione di questi approcci alimentari potrebbero superarne i benefici.
È stato dimostrato che la quantità e la qualità dei lipidi introdotti con la dieta ha un effetto selettivo sul microbiota intestinale, sia in modelli animali che sull’essere umano. Si pensa che l’adozione di una dieta ricca in grassi per un lungo periodo di tempo deteriori la salute generale alterando l’equilibrio della flora intestinale riducendo la produzione di SCFA ma, in realtà, secondo una recente meta-analisi dopo una VLCKD si ha un miglioramento del profilo lipidico.
I meccanismi alla base dell’azione a livello metabolico dei grassi, infatti, sono piuttosto intricati: le fonti energetiche utilizzate dalle cellule beta in base alle diverse strategie dietetiche influenzano sia la modulazione della secrezione insulinica sia lo sviluppo del diabete attraverso l’accumulo di grasso nel pancreas, oltre ad impattare sull’integrità mitocondriale e sul metabolismo ossidativo.
Adattamenti Metabolici e Microbiota Intestinale
Finora abbiamo trattato esclusivamente degli adattamenti metabolici legati agli effetti delle VLCKD, senza discutere nel dettaglio quanto concerne le modificazioni ad essi associati che intervengono a livello del microbiota intestinale. Le VLCKD inducono una perdita di peso e di grasso viscerale in modo più rapido rispetto alle diete a basso apporto di carboidrati.
Dato che la composizione in macronutrienti è in grado di influenzare l’abbondanza e la diversità del microbiota intestinale, le VLCKD potrebbero rappresentare un’eccellente strategia per che desideri migliorare i parametri metabolici anche attraverso i cambiamenti nella composizione batterica delle feci. La fibra alimentare ha un ruolo fondamentale nella produzione degli SCFA che rappresentano la prima fonte di nutrimento per i batteri intestinali ed hanno un ruolo protettivo nei confronti della mucosa enterica.
L’integrità di quest’ultima è, infatti, messa a repentaglio dall’aumento del rapporto tra Firmicutes/Bacteroides (F/B) che si osserva tipicamente nei pazienti affetti da obesità e/o diabete, nei quali si associa, tra l’altro, anche ad un aumento dei livelli circolanti di lipopolisaccaride (LPS), un frammento della membrana esterna dei batteri Gram-negativi noto come un’endotossina in grado di indurre una risposta infiammatoria locale e generalizzata.
Gli SCFA influenzano anche la regolazione dell’appetito e il fabbisogno energetico interagendo con recettori accoppiati alle proteine G (GPR) -41 e -43 presenti su monociti e linfociti, in grado di stimolare la secrezione di GLP-1 e PYY. Sembra però che anche le proteine, in particolare quelle provenienti dal latte e dalla soia, inducano cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale attraverso gli SCFA.
Circa il 90% delle proteine alimentari viene metabolizzata nel piccolo intestino. La parte rimanente arriva al colon sotto forma di aminoacidi, alcuni dei quali sono in grado di indurre senso di sazietà attraverso la stimolazione di GLP-1 e PYY e vengono metabolizzati in SCFA dal microbiota, influenzando così essi stessi la diversità batterica intestinale.
È da sottolineare, però, che un’eventuale ricca disponibilità di carboidrati complessi associata all’apporto di grandi quantità di proteine interferisce, di fatto, con la metabolizzazione di queste ultime da parte dei batteri, ostacolando almeno in parte gli effetti benefici delle diete ad elevato apporto proteico appena descritti.
D’altra parte, le diete chetogeniche, mentre riducono al minimo l’apporto glicidico, prevedono di per sé un aumento della componente lipidica. Tale aspetto ci suggerisce di analizzare in maggior dettaglio il ruolo dei diversi tipi di grassi alimentari sul microbiota intestinale e in particolare sul bilancio del rapporto Firmicutes/Bacteroides.
I Bacteroides sono batteri gram-negativi in grado di realizzare sul microbiota intestinale effetti sia benefici sia avversi. i Firmicutes, invece, sono batteri Gram-positivi la cui espressione nell’intestino umano è generalmente minore, pur variando con l’età.
Nell’uomo è stato evidenziato anche che una dieta ricca in grassi riduce la sintesi di indolo 3-acetato e triptamina, due tipici prodotti di degradazione del metabolismo batterico intestinale che limitano la lipogenesi mediata dalle citochine negli epatociti e i segnali infiammatori nei macrofagi.
Tuttavia, il fenomeno potrebbe rivelarsi transitorio per la naturale resilienza strutturale del microbiota intestinale grazie alla quale, dopo la cessazione della perturbazione indotta dall’intervento dietetico ricco in grassi (HFD), la composizione tende a riavvicinarsi a quella originale.
A conferma di ciò, un’alterata composizione originaria del microbiota intestinale sarebbe in grado di garantire una significativa perdita di peso solo dopo protratta normalizzazione ottenuta grazie ad un regime dietetico specifico della durata di almeno tre mesi.
Alla famiglia dei lipidi appartengono anche gli endocannabinoidi, mediatori lipidici derivati dai PUFA ω-6 a lunga catena. Il sistema endocannabinoide comprende numerosi mediatori originati dagli acidi grassi, fra i quali, per il loro ruolo all’interno della via di segnale implicata nel senso di fame e sazietà, hanno assunto un ruolo chiave come bersaglio per lo sviluppo di farmaci anti-obesità la N-arachidonoil-amide (AEA) e la 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), alte concentrazioni delle ...
Protocollo Chetogenico e Infiammazione Prostatica
Un recente studio pubblicato sulla rivista “Nutrients“ per la prima volta dimostra l’efficacia di un protocollo nutrizionale chetogenico nel problema dell’infiammazione prostatica. Nello specifico lo studio, basato sul raggiungimento di moderata chetosi in un arco temporale di 3 mesi, ha evidenziato un miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti dal problema sia nel disturbo minzionale e nella funzione sessuale sia nel dolore pelvico cronico.
Coordinato dai Docenti di Endocrinologia dell’Università di Catania (Aldo E. Calogero; Sandro La Vignera; Rosita A. Condorelli) in collaborazione con il Prof.re Antonio Aversa (Endocrinologia Università di Catanzaro), e con il Prof.re Massimiliano Caprio (Endocrinologia Università Telematica San Raffaele di Roma), lo studio ha confrontato gli effetti di un programma nutrizionale chetogenico con la classica dieta mediterranea evidenziando una maggiore efficacia della chetogenica su tutti gli outcomes analizzati.
Formazione sulla Terapia Chetogenica
Responsabile scientifico del corso il Prof. “Terapia chetogenica nel nuovo millennio” è il titolo del primo corso a distanza su uno degli argomenti ad oggi più discusso nell’articolato mondo delle scienze della nutrizione. Promosso da IRCCS e Università San Raffaele di Roma con il contributo di Therascience, patrocinato dalla Società Italiana di Endocrinologia, rientra nel più ampio ventaglio dei corsi erogati in modalità e-learning dall’ateneo telematico italiano.
«Gli attuali protocolli di terapia chetogenica derivano dal “Protein-Sparing Modified Fast”, letteralmente “digiuno modificato per il risparmio proteico”, regime alimentare fortemente ipocalorico usato sin dagli anni 70 per il trattamento dell’obesità morbigena, messo a punto da Blackburn nel 1973, in cui il principale macronutriente fornito è rappresentato dalle proteine alimentari» spiega il prof. La premessa su cui si basa è la capacità del nostro organismo di utilizzare con efficacia le riserve lipidiche quando la disponibilità di carboidrati sia notevolmente ridotta. I meccanismi fisiologici attivati in questo contesto simulano le risposte metaboliche tipiche del digiuno prolungato, ma proteggendo la massa magra e riducendo in maniera notevole la sensazione di fame.
«Numerose» specifica Caprio a questo proposito, «sono le evidenze scientifiche che hanno dimostrato come la terapia metabolica chetogenica sia in grado di determinare un calo ponderale rapido, sicuro ed efficace attraverso una restrizione quasi totale di assunzione di carboidrati, seguita comunque da una fase di progressiva reintroduzione degli stessi». Un approccio che secondo gli studiosi può essere applicato in diversi contesti clinici, quali l’obesità, il diabete mellito tipo 2, l’emicrania ad alta frequenza, la sindrome dell’ovaio policistico, etc.
«Fondamentale è però la sua corretta applicazione che richiede», conclude il professore, «una specifica formazione. L’emicrania è una condizione neuroinfiammatoria invalidante caratterizzata dall’aumento dei livelli di alcuni fattori dell’infiammazione che, interrompendo l’integrità della barriera emato-encefalica, contribuiscono alla progressione della sintomatologia. Da molti anni ormai forme refrattarie di emicrania e cefalee a grappolo vengono trattate con successo applicando il protocollo di dieta chetogenica. Si tratta di una terapia usata già per i casi di epilessia farmacoresistenti.
Uno schema alimentare di questo tipo prevede la drastica riduzione dei carboidrati ed un adeguato bilanciamento dei macro e micronutrienti. Può essere normocalorico oppure ipocalorico a seconda che si stia trattando un soggetto normopeso o sovrappeso.
VLCKD: precauzioni e valutazioni mediche
Nonostante la VLCKD sia già stata ampiamente utilizzata in differenti ambiti clinici, mostrando efficacia e sicurezza, prima di avviare il protocollo chetogenico, è assolutamente necessario escludere la presenza di alcune patologie. Prima dell’avvio della VLCKD è indispensabile eseguire una valutazione laboratoristica (emocromo, glicemia, profilo lipidico, funzione renale ed epatica, uricemia, elettroliti, sideremia, vitamina D, funzione tiroidea, esame delle urine). La rapida perdita di peso osservata in corso di VLCKD rappresenta un fattore fortemente motivante e migliora l’aderenza alla dieta.
Fasi del protocollo VLCKD
Il protocollo VLCKD si articola in 7 fasi. Le fasi nelle quali si avvia e si mantiene il processo della chetogenesi sono le prime tre fasi (Fase 1, 2 e 3), e le società scientifiche suggeriscono di non prolungare il periodo di chetogenesi oltre le 12 settimane. Nelle successive fasi di ri-educazione alimentare (Fasi 4-6), invece, si procede alla graduale reintroduzione degli alimenti iniziando dagli alimenti con indice glicemico più basso e preferendo, quindi, frutta a più basso indice glicemico, latticini e formaggi con un contenuto più basso di lattosio e cereali integrali.
La VLCKD rappresenta un’opzione terapeutica efficace e sicura per il trattamento delle persone con obesità, malattia cronica associata a numerose complicanze.
Dieta chetogenica e sport di endurance
La questione relativa all’utilizzo di diverse impostazioni alimentari per quanto riguarda la ripartizione dei macronutrienti, specialmente il rapporto tra carboidrati e lipidi, parte da lontano nel 1939 quando si iniziò a capire sperimentalmente che le diete ad alto contenuto glucidico potessero permettere di svolgere uno sforzo ad intensità sub-massimale per più tempo rispetto a diete a basso tenore glucidico e alto tenore lipidico a parità di intensità e introito calorico giornaliero [1].
Nelle discipline di endurance vi è una partecipazione a scopo energetico sia dei lipidi sia dei glucidi, variabile nelle proporzioni a seconda dell’intensità definita come percentuale relativa al Vo2max. A intensità del 25-30% del Vo2max sono prevalentemente i lipidi a fare da substrato energetico, con i glucidi (glicogeno muscolare e glucosio plasmatico) che ricoprono un ruolo marginale. Al crescere delle intensità fino al 50% del Vo2max aumenta il contributo degli acidi grassi plasmatici e del glicogeno intramuscolare.
Ricordando che i depositi epatici e muscolari di glicogeno sono molto limitati, circa 500 g in totale per una persona di 70 kg, questi tendono ad esaurirsi durante sforzi prolungati, andando a diventare un fattore limitante per la performance, specialmente dell’endurance. Per diverso tempo si è ritenuto che le scorte di glicogeno muscolare fossero il principale fattore limitante le prestazioni di lunga durata come la maratona (il “muro” del trentacinquesimo km), da cui l’interesse nel potenziare il metabolismo lipidico a scopo energetico andando a risparmiare il glicogeno muscolare, poiché le scorte energetiche sotto forma di lipidi, anche per un atleta molto magro, sono nella pratica impossibili da esaurire.
Questi studi hanno mostrato come un adattamento ad una dieta chetogenica potesse portare ad un incremento dell’utilizzo di acidi grassi a scopo energetico andando a risparmiare i glucidi a parità di intensità rispetto al test effettuato prima del protocollo. Va sottolineato che il campione preso in esame era molto piccolo [3] e vi è grande variabilità interindividuale, soprattutto in termini di performance.
Nel 2017 uno studio effettuato su marciatori di livello internazionale [7] ha riportato un miglioramento dell’ossidazione lipidica nel gruppo sottoposto ad un regime chetogenico a diverse intensità di lavoro. Inoltre, è stato rilevato un decremento della performance e dell’economicità a velocità prossime di gara valutato tramite il quoziente respiratorio dopo tre settimane di allenamento intensivo. Ricordiamo che ad una data intensità l’atleta è più economico nel momento in cui il suo metabolismo si sposta di più verso i carboidrati, poiché a parità di ossigeno disponibile (fattore limitante le discipline di endurance), dai carboidrati si riesce ad “estrarre” circa il 10% di energia in più rispetto ai lipidi [8].
L’International Society of Sports Nutrition ha pubblicato nel 2024 un position stand, in cui riassume in modo critico la letteratura ad oggi disponibile riguardo a dieta chetogenica e sport, incluse le discipline di endurance [10]. La dieta chetogenica sembra essere sicura dal punto di vista della salute sia nel breve sia nel lungo termine. Tuttavia, questa sembra portare negli sport di endurance ad un decremento della prestazione in particolare negli atleti di élite che svolgono alti volumi di allenamento (fattore che correla direttamente con la capacità di ossidazione lipidica), nelle sedute ad intensità maggiori del 70% del Vo2max e di durata superiore alle tre ore. Non sembrano invece intaccati gli allenamenti relativi a forza e potenza.
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