I disturbi congeniti della glicosilazione (CDG) rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie genetiche che influenzano la biosintesi, la modifica e l'ancoraggio delle glicoproteine nelle cellule. La glicosilazione è un processo biologico essenziale in cui gli zuccheri vengono aggiunti alle proteine o ai lipidi per creare glicoproteine o glicolipidi. Questi composti svolgono molte funzioni importanti nel corpo, come la regolazione dell'attività enzimatica, la stabilità delle proteine, la comunicazione cellulare e il riconoscimento delle cellule.
Nei CDG, la glicosilazione non avviene correttamente a causa di una mutazione genetica che influisce sulla funzione delle proteine coinvolte nel processo. Questo può causare una vasta gamma di sintomi e complicazioni, a seconda del tipo di CDG e della gravità dell’alterazione della glicosilazione.
Cause dei Disturbi Congeniti della Glicosilazione
I disturbi congeniti della glicosilazione si sviluppano a causa della presenza di mutazioni su geni che producono gli enzimi responsabili di diversi processi metabolici. Questi disturbi sono un gruppo di malattie autosomiche recessive caratterizzate da difetti nella sintesi delle glicoproteine (proteine legate agli zuccheri).
Si tratta di una patologia congenita a trasmissione ereditaria “autosomica recessiva”. Vuol dire che entrambi i genitori sono portatori sani del gene mutato che per manifestarsi come patologia dev’essere presente in duplice copia nel bambino, cioè dev’essere trasmesso sia dalla mamma che dal papà.
Esistono diversi tipi di CDG e ogni tipo è causato da una mutazione genetica specifica. Alcuni dei tipi più comuni includono CDG Ia, Ib, IIa, IIb e IIc.
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- Il CDG Ia, ad esempio, è causato da una mutazione nel gene PMM2, che codifica per una proteina coinvolta nella produzione di dolicholo, una molecola importante nella glicosilazione. La forma più frequente è la CDG1a, che rappresenta il 70% dei casi. È dovuta a mutazioni del gene PMM2, che codifica per la proteina fosfomannomutasi, i cui livelli diminuiscono in caso di mutazione.
- Il CDG Ib, invece, è causato da una mutazione nel gene SLC35C1, che codifica per una proteina coinvolta nel trasporto di zuccheri attraverso le membrane cellulari.
Un esempio specifico è il GALNT2-CDG, causato dalla mutazione del gene GALNT2. Questa patologia è caratterizzata da ritardo globale dello sviluppo, disabilità intellettiva con deficit del linguaggio, tratti autistici, epilessia, anomalie cerebrali, dismorfismi e riduzione dei livelli di colesterolo HDL.
La maggior parte di queste malattie si trasmette con modalità autosomica recessiva: questo significa che per manifestare la malattia occorre ereditare una copia mutata del gene da ciascuno dei genitori, entrambi portatori sani. Maschi o femmine sono colpiti indistintamente. Il gene PIGA rappresenta un'eccezione perché è localizzato sul cromosoma X: generalmente, quindi, sono i maschi a manifestare la malattia quando ereditano il difetto dalla madre, portatrice sana.
Sintomi dei Disturbi Congeniti della Glicosilazione
Poiché la glicosilazione ha effetto su numerose proteine che svolgono le più diverse funzioni in una cellula, i disordini della glicosilazione si manifestano con svariati sintomi e compromettono molti organi.
Alcune delle manifestazioni dei CDG possono includere:
- Ritardo nello sviluppo psicomotorio
- Anomalie neurologiche
- Malformazioni scheletriche
- Disfunzione del fegato
- Disfunzione del sistema immunitario
- Disfunzione del tratto gastrointestinale
La CDG si può manifestare con disturbi dell’alimentazione, diarrea, vomito, ritardo della crescita, disturbi neuro-motori, psicomotori, oculari, episodi simil-ictus e retinite pigmentosa nei primi anni di vita e nell’età adulta. Il sintomo più frequente, in particolar modo durante l’infanzia, è il ritardo psicomotorio. Esistono dei casi molto più gravi, caratterizzati da idrope fetale alla nascita, ovvero accumulo di fluido o edema.
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Il disturbo della glicosilazione di tipo 2E (CDG IIe) è invece causato da mutazioni nel gene COG7, localizzato sul cromosoma 16. Il disturbo è caratterizzato da alterazioni della morfologia dello scheletro, riduzione di tono muscolare, insufficienza cardiaca e aumento di volume del fegato e della milza. I problemi neurologici legati alla sindrome CDG IIe comprendono riduzione del volume del cranio, convulsioni e atrofia di alcune parti del cervello. Il ritardo psicomotorio è il segno più frequente della malattia, a cui possono essere associati anomalie scheletriche e lipocutanee (aspetto a buccia d’arancia), atrofia olivo-ponto-cerebellare, capezzoli retratti, fibrosi epatica.
Diagnosi dei Disturbi Congeniti della Glicosilazione
Poiché i sintomi possono essere molto diversi, i CDG sono spesso difficili da diagnosticare e richiedono un approccio multidisciplinare, comprese valutazioni genetiche e metaboliche, oltre a test di imaging e di laboratorio.
La diagnosi si basa sull’evidenza di anomalie nella glicosilazione delle glicoproteine nel sangue, ottenuta con l’analisi elettroforetica della transferrina sierica. Si tratta però di un esame non specifico perché non consente di distinguere la forma di CDG. Solitamente, a questo viene associata una ricerca di mutazioni nei geni corrispondenti con un test genetico.
L’indagine di laboratorio più comunemente usata per diagnosticare un difetto della glicosilazione consiste nell’analisi elettroforetica della transferrina sierica, che tuttavia non è specifica, perché non consente una diagnosi differenziale da patologie di natura diversa quali la galattosemia e fruttosemia, né di distinguere il tipo specifico di CDG. Per questo motivo, una volta che l’analisi della transferrina ha indirizzato il clinico verso una diagnosi di CDG, è necessario caratterizzare geneticamente il particolare difetto molecolare. La diagnosi prenatale è possibile una volta confermata la diagnosi del caso indice.
Trattamento dei Disturbi Congeniti della Glicosilazione
Attualmente non esiste una cura per i CDG e il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi e sul supporto medico a seconda della gravità della malattia. Il trattamento può includere terapie farmacologiche, terapia nutrizionale, fisioterapia, interventi chirurgici e altre terapie di supporto.
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Esistono dei trattamenti specifici per alcune forme di CDG che possono migliorare gli effetti di una glicosilazione proteica errata. Per alcune forme di CDG ci sono trattamenti specifici, ma sfortunatamente non per la forma più comune, la PMM2-CDG, nè per la forma IIe o il difetto del gene PIGA. I trattamenti attuali tendono solo ad alleviare i sintomi.
Test Genetico Preconcezionale
Le coppie che desiderano diventare genitori hanno la possibilità di verificare il loro rischio riproduttivo con un test preconcepimento, ovvero possono valutare la probabilità di trasmettere delle malattie genetiche recessive al figlio. Tra queste rientrano i disturbi congeniti della glicosilazione (CDG).
Le coppie che desiderano avere un figlio dovrebbero valutare la possibilità di sottoporsi a un test genetico preconcepimento, soprattutto visto l’alto numero di malattie genetiche ereditabili. Il test è completamente sicuro e di facile svolgimento, consiste infatti in un semplice prelievo di sangue dai futuri genitori.