L’epigenetica studia come l’età e l’esposizione a fattori ambientali, tra cui agenti fisici e chimici, dieta, attività fisica, possono modificare l’espressione dei geni pur senza modificare la sequenza del DNA. In sintesi, l'epigenetica è la scienza che studia i processi cellulari che non alterano la sequenza del DNA, ma influenzano la misura in cui i singoli geni vengono convertiti in RNA messaggero, predisponendo o meno l’espressione di un determinato gene.
I Meccanismi dell'Epigenetica
I meccanismi epigenetici che possono modificare l’espressione dei geni sono diversi e in molti casi reversibili. Le caratteristiche epigenetiche si modificano nel corso della vita e possono essere trasmesse sia da una cellula che si duplica alle cellule figlie, sia dai genitori alla prole. L’epigenetica può influenzare il rischio di sviluppare molte malattie, incluso il cancro. L’insieme dei composti che possono modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni (epigenoma) è oggi al centro di molte ricerche anche in oncologia.
Il Concetto di Epigenetica
In passato si pensava che l’espressione dei geni (cioè il modo e la frequenza in cui l’informazione in essi contenuta viene letta e tradotta in proteine) fosse determinata esclusivamente dalla sequenza dei geni stessi e di parti contigue, “scritte” nel DNA. Oggi sappiamo che a tale espressione contribuiscono molti meccanismi e molecole, tra cui quelli epigenetici. In greco il prefisso “epi” significa “sopra”. Di conseguenza il termine “epigenetica” indica qualcosa che si colloca al di “sopra” dei geni, e dunque del DNA e della sequenza di basi azotate di cui è composto.
In concreto, le modifiche epigenetiche avvengono grazie a una serie di molecole che, tramite specifiche reazioni, si attaccano o si staccano da specifiche porzioni del DNA, rendendole più o meno accessibili. Tali modifiche variano per tipo di gene, di cellula e inoltre nel tempo. Conseguenza delle modifiche epigenetiche è il fatto che un gene sia o meno trascritto in mRNA, e dunque tradotto o meno in una proteina. A seconda che tale proteina venga o non venga prodotta, essa potrà o meno esercitare la propria funzione.
Nell’insieme i cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’espressione dei geni possono determinare una modifica del fenotipo di una cellula, un tessuto, un organismo (ciò che vediamo come risultato dell’espressione dei geni), senza che sia per questo modificato il genotipo (la sequenza del DNA dei nostri geni). Con una metafora attinta dalla lingua scritta, possiamo considerare le modifiche epigenetiche sulla sequenza di DNA come gli accenti posti sulle parole: non cambiano la sequenza di lettere di cui è fatta la parola, ma il modo in cui questa viene pronunciata e dunque compresa.
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Le Vie dell'Epigenetica
L’epigenetica può influenzare la regolazione dell’espressione genica con diversi meccanismi, ma tre sono le vie più note e studiate attraverso le quali agisce: la metilazione del DNA, la modifica degli istoni e l’azione degli RNA non codificanti.
- La metilazione del DNA consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico (metile, formula -CH3) in punti specifici del DNA. In genere la metilazione blocca l’espressione del gene e di fatto lo inattiva, per esempio impedendo ad apposite proteine di trascrivere il DNA. Il processo opposto, ovvero la rimozione del gruppo metile, è detto demetilazione e, in genere, può portare a riattivare un gene, permettendone l’espressione.
- Quando si parla di modificazione degli istoni ci si riferisce invece all’aggiunta di gruppi chimici agli istoni, le proteine sulle quali il lungo filamento di DNA si avvolge in modo da essere “impacchettato” e contenuto nel nucleo della cellula.
- Infine la cellula utilizza anche i cosiddetti RNA non codificanti per modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni. Si tratta di molecole di RNA che, a differenza di quelle codificanti, non sono usate per produrre proteine, ma si appaiano a RNA codificanti e li silenziano, ovvero non permettono che diano origine al prodotto finale.
Epigenoma: Un Compagno di Vita Flessibile
Accanto al genoma, l’insieme dei geni che compone il nostro DNA, i ricercatori studiano oggi anche l’epigenoma, ovvero l’insieme di tutte le molecole che rendono possibili i cambiamenti epigenetici presenti nell’organismo. Una prima grande differenza tra genoma ed epigenoma risiede nel fatto che, mentre il primo si mantiene piuttosto costante per tutta la vita e in tutte le cellule, il secondo cambia nel corso della nostra esistenza ed è diverso anche tra cellula e cellula.
L’epigenoma entra in gioco molto presto, sin dalle prime fasi dello sviluppo dell’embrione. Grazie anche a un epigenoma differente, infatti, due cellule che possiedono lo stesso identico DNA possono differenziarsi e dare origine a tipi cellulari molto diversi tra loro: neuroni, cellule epidermiche, epatociti eccetera. Il tutto, anche perché determinati meccanismi epigenetici inattivano alcuni geni e ne attivano altri.
Le caratteristiche epigenetiche cambiano anche con gli anni. Valutando, per esempio, la metilazione del DNA in milioni di siti in tre diverse fasi della vita, è stato dimostrato che il livello maggiore è raggiunto nei neonati, per poi diminuire negli adulti e raggiungere il livello più basso negli anziani.
L'Influenza dell'Ambiente
Siamo abituati a pensare al DNA come a qualcosa di fisso e immutabile, ma il discorso cambia quando si parla di epigenetica. Le modificazioni epigenetiche avvengono infatti normalmente nel corso della vita e possono verificarsi anche in risposta a stimoli che arrivano dall’esterno.
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L’ambiente che ci circonda e lo stile di vita giocano senza dubbio un ruolo nel determinare l’espressione dei geni attraverso meccanismi epigenetici. Per esempio, l’inquinamento atmosferico può portare a modifiche negli istoni, mentre il fumo di sigaretta cambia lo stato di metilazione, e quindi l’espressione, di specifici geni. In questo secondo caso, bisogna sottolineare che la situazione può tornare normale dal punto di vista epigenetico una volta abbandonata la sigaretta.
Finora la dieta è il fattore più studiato e conosciuto tra quelli che possono influenzare i meccanismi epigenetici di controllo dei geni. Gli alimenti che portiamo in tavola vengono scomposti all’interno dell’organismo e i loro metaboliti possono generare effetti importanti dal punto di vista epigenetico, come i gruppi metile. L’acido folico e le vitamine del gruppo B sono elementi chiave di questi processi che portano alla formazione dei gruppi metile e i cibi capaci di generare molte di queste molecole possono modificare rapidamente l’espressione dei geni, in particolare nelle prime fasi di sviluppo, quando l’epigenoma si sta formando. In effetti ciò che mangia la nostra mamma in gravidanza e ciò che noi assumiamo nei primi anni di vita contribuiscono a determinare il nostro profilo epigenetico, ma anche il cibo che ha consumato il papà ha un ruolo, dal momento che alcune modifiche epigenetiche possono essere trasmesse da entrambi i genitori.
Non è un caso che nutrigenetica e nutrigenomica, scienze che studiano il legame tra alimentazione e geni, si stiano sempre più concentrando anche sugli aspetti epigenetici di questa relazione.
Tabella: Fattori Ambientali e Modifiche Epigenetiche
| Fattore Ambientale | Modifica Epigenetica | Effetto |
|---|---|---|
| Inquinamento Atmosferico | Modifiche negli istoni | Alterazione dell'espressione genica |
| Fumo di Sigaretta | Cambiamento dello stato di metilazione | Alterazione dell'espressione di specifici geni |
| Dieta | Generazione di gruppi metile | Modifica dell'espressione dei geni, specialmente nelle prime fasi di sviluppo |
Epigenetica e Cancro
Nel 1983 Andrew Paul Feinberg e Bert Vogelstein osservarono che i livelli di metilazione nei tessuti tumorali di pazienti con tumore colorettale erano più bassi di quelli dei tessuti sani degli stessi pazienti. Questa è stata la prima associazione osservata tra modifiche di tipo epigenetico e malattia, confermata in seguito da numerosi studi.
In effetti l’epigenetica può influenzare lo sviluppo dei tumori in diversi modi: eliminando la metilazione si possono, per esempio, attivare geni che promuovono la crescita o aumentare l’instabilità cromosomica, mentre l’aggiunta di metilazione potrebbe bloccare l’espressione di geni che controllano la crescita, riparano il DNA danneggiato o danno il via ai processi di morte programmata della cellula (apoptosi).
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Sebbene questo filone di studio sia ancora relativamente giovane, i ricercatori hanno già identificato farmaci che sono in grado di modificare il profilo epigenetico delle cellule tumorali: tra questi, alcuni che inibiscono la metilazione e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Molto resta però da comprendere.
Il meccanismo che determina l’epigenetica è la metilazione del DNA che avviene sui siti CpG che sono delle regioni del DNA dove una base Citosina si trova vicino ad una base Guanina nella sequenza lineare delle basi azotate (la citosina si lega ad una guanina sia nel DNA sia nell’RNA). I siti CpG sono molto comuni e spesso si trovano ad alte densità prendendo il nome di isole CpG. La metilazione di questi siti può avere un forte impatto sull’espressione genica. Il grado di metilazione può cambiare nel corso della vita come conseguenza dell’interazione con l’ambiente che ci circonda e rappresenta il mezzo tramite il quale l’ambiente può plasmare il genoma e influenzare il fenotipo. L’effetto dell’ambiente sul nostro epigenoma può avvenire già in ambiente intrauterino, e successivamente per tutto l’arco della vita.
L’epigenoma costituisce l’interfaccia tra i geni e l’ambiente, in virtù della plasticità dei tratti epigenetici e della loro suscettibilità alle influenze ambientali. Esso rappresenta il “luogo” specifico in cui il flusso di informazioni provenienti dall’ambiente è integrato a quelle contenute nella sequenza del DNA, così da coordinare i processi molecolari che determinano le modifiche strutturali e funzionali di cellule e tessuti, contribuendo alla trasformazione del fenotipo, tanto di quello fisiologico che di quello patologico. L’ambiente agisce su di noi in diversi modi, attraverso ciò che mangiamo, ciò che respiriamo e ciò che viviamo.
Recenti ricerche hanno dimostrato che l’esposizione in epoca prenatale in ambiente intrauterino ad agenti chimici e ad inquinamento ambientale può provocare cambiamenti epigenetici che possono mettere a rischio il successivo sviluppo e portare al manifestarsi di patologia, non solo durante l’infanzia, ma anche nel corso dell’età adulta e addirittura come queste modifiche possono essere trasmesse alle future generazioni. La salute della prole e delle generazioni successive dipende anche dalla buona salute metabolica della donna dal periodo pre-concepimento. E in particolare nel primo periodo di gravidanza, il primo trimestre di gestazione è un periodo critico durante quale avviene l’organogenesi. Questa scienza si basa sul presupposto che intensi stimoli ambientali (ad es. I cambiamenti epigenetici sono reversibili e non modificano la sequenza del DNA.
Alcune di queste modificazioni epigenetiche possono essere influenzate dall’ambiente (ad esempio nutrizione, infezioni, agenti chimici, farmaci, citochine ed ormoni). Ad esempio, pratiche di meditazione consapevole possono avere un impatto positivo sui geni associati all’infiammazione e al dolore. Tale intervento ha portato alla nascita di cuccioli maschi infertili. Una dieta eccessivamente calorica (soprattutto se ricca di zuccheri raffinati e grassi) favorisce l’attivazione di alcuni fattori di trascrizione (es. NFkB), che stimolano l’espressione di geni responsabili della produzione di sostanze infiammatorie. Al contrario, la restrizione calorica ha dimostrato in diversi modelli di prolungare la durata della vita, con un effetto antinfiammatorio basato sull’inibizione di geni critici. In uno studio, 204 partecipanti (62 vegani e 142 onnivori) hanno fornito campioni di sangue per l’analisi della metilazione genomica.
Un esempio lampante degli effetti delle diete precoci sull’epigenetica può essere trovato nelle api mellifere. L’ape operaia sterile si differenzia dalla regina fertile a causa della diversa dieta larvale, che induce cambiamenti epigenetici nei modelli di metilazione del DNA. Le larve destinate a diventare regine vengono infatti nutrite esclusivamente con pappa reale, che contiene ingredienti epigeneticamente attivi che alterano l’espressione di geni chiave. Un’attività fisica regolare può aiutare a migliorare la salute generale. L’esercizio fisico può ad esempio avere un effetto sul miglioramento della sensibilità all’insulina, attraverso modifiche epigenetiche nei geni relativi alla rigenerazione muscolare, alla biosintesi mitocondriale, alla regolazione dell’energia e alle vie di segnalazione del calcio. Anche il fumo può provocare cambiamenti epigenetici. Ad esempio, in alcune parti del gene AHRR, i fumatori tendono ad avere una minore metilazione del DNA rispetto ai non fumatori. La differenza è maggiore per i forti fumatori e per i fumatori a lungo termine. Il Mycobacterium tuberculosis causa una grave infezione respiratoria chiamata tubercolosi.
Gli errori nel processo epigenetico, come l’attivazione o il silenziamento del gene sbagliato, possono portare ad attività genica anormale, causando malattie. Ad esempio, i tumori del colon-retto hanno aumentato la metilazione del gene SEPT9. Alcuni test epigenetici commerciali per il cancro del colon-retto esaminano i livelli di metilazione del DNA nel gene SEPT9. Ciascuno cromosoma contiene informazioni genetiche specifiche, che custodisce sotto forma di geni. Oltre ad avere un ruolo strutturale, le proteine rappresentano i principali regolatori degli organismi viventi e sono in grado di ricoprire molteplici funzioni. La metilazione del DNA è una modifica epigenetica in cui gruppi metilici vengono aggiunti alla molecola di DNA. In definitiva, la metilazione del DNA all’interno delle regioni del promotore provoca il silenziamento genico.
La cromatina è una massa compatta e intricata di filamenti di DNA lunghi e sottili, che si trova nel nucleo. All’interno dei filamenti che compongono la cromatina, il DNA si trova avvolto intorno a proteine chiamate istoni. Quando la cellula si riproduce, la cromatina si scompatta e cambia forma, assumendo un aspetto più ordinato. Il maggiore o minore livello di impacchettamento del DNA controlla i livelli di trascrizione genica. La cromatina di un cromosoma esiste sia come eucromatina aperta (o sciolta), trascrizionalmente attiva, che come eterocromatina densa (o chiusa), trascrizionalmente inattiva. Le modifiche epigenetiche portano ad alterazioni chimiche degli istoni (ad es. Favorendo l’apertura di un tratto specifico, lo stimolo epigenetico facilita l’espressione di un gene, consentendo ai fattori di trascrizione e agli enzimi di interagire con il DNA. Pur non codificando per una proteina, hanno infatti funzioni regolative sui geni. Sapore, odore e aspetto sono sempre state le caratteristiche che hanno guidato i nostri progenitori nel decidere se un alimento fosse utilizzabile come cibo.
C’è effettivamente una differenza sottile ma netta tra alimentazione e nutrizione: nel primo caso il focus è incentrato sull’alimento e sulle sue caratteristiche intrinseche, mentre la nutrizione è la scienza che si occupa di come queste caratteristiche possano influenzare la salute. Questo dipende dal fatto che, nella scienza della nutrizione moderna, il sapore è considerato una caratteristica secondaria rispetto alla composizione biochimica e al quantitativo di carboidrati, grassi, proteine e altri nutrienti presenti in un alimento. Nonostante questo, che l’effetto di un alimento vada ben oltre la sua composizione biochimica è un concetto che anche la scienza della nutrizione moderna ha ben chiaro. Nonostante la presenza di un gene o di un altro abbia certamente un peso, la loro espressione è influenzata dall’ambiente esterno, di cui l’alimentazione rappresenta probabilmente una delle quote più rilevanti.
Tutto questo è epigenetica, ovvero la scienza che studia come due organismi geneticamente uguali possano avere un’espressione genetica differente, e conseguentemente un fenotipo diverso. La nutrigenomica, in particolare, studia come la dieta possa determinare un’espressione genetica diversa analizzando le interazioni tra cibo e organismo, spingendosi ben oltre la semplice composizione nutrizionale di un alimento. È interessante notare come, la dietetica tradizionale cinese per valutare la qualità relativa e assoluta di un alimento faccia riferimento a un concetto molto particolare che può essere riassunto con la parola Zong.
Tutti ricordano le tradizioni famigliari e il gusto dei cibi cucinati dalla madre la domenica o nelle occasioni di festa. Il termine Zong va pensato anche in un’ottica più ampia, che comprende la storia e la tradizione di un determinato luogo: la cucina europea e la cucina orientale sono molto diverse, per esempio, così come non si mangia allo stesso modo in riva al mare o in montagna. Se questo non bastasse, negli ultimi anni il conto delle kcal, che ha retto il concetto stesso di dieta fino a qualche anno fa, ha perso molta importanza lasciando spazio alla comprensione che ha molto più valore come si mangia piuttosto che quanto si mangia. Cambiano anche le conoscenze su come funziona il corpo umano.
Se fino a trent’anni fa il tessuto adiposo era considerato esclusivamente un tessuto di deposito, progressivamente si è arrivati a considerarlo prima un tessuto endocrino - si pensi ad esempio al suo ruolo nella policistosi ovarica - e poi, più recentemente, come un tessuto infiammatorio. Così come è cambiato la concezione di tessuto adiposo è cambiata anche il ruolo di una corretta impostazione nutrizionale. Quanto è importante una dieta personalizzata in patologie come il colon irritabile o la tiroidite di Hashimoto? E in caso di artrite reumatoide quanto conta mangiare correttamente. E se si parla di fibromialgia? Della ricerca di una gravidanza? Di osteoporosi? E se parlassimo di un tumore? Bene.
La complessità di un organismo pluricellulare non dipende solo dall’unicità della sequenza del DNA, ma anche dall’esistenza di meccanismi di controllo dell’espressione dei geni. Le modificazioni epigenetiche del DNA regolano i processi fisiologici, possono essere modificate da fattori ambientali e hanno un ruolo nell’insorgenza delle malattie. La scienza che studia queste modificazioni è chiamata epigenetica. Tutte le cellule di un individuo hanno la stessa identica sequenza di DNA, eppure un neurone è ben diverso da un globulo bianco. La differenziazione cellulare trova la sua spiegazione nel fatto che tutte le cellule dell’individuo hanno lo stesso genoma, ma ogni tipo cellulare ha un epigenoma differente. Il termine epigenoma indica l’insieme delle modificazioni molecolari che controllano l’espressione dei geni. A un neurone servono le proteine con cui trasmettere gli impulsi nervosi, mentre a un globulo bianco servono le proteine con cui distruggere i microbi: quali geni sono espressi da una certa cellula in un certo momento è determinato dalla presenza di modificazioni a livello del DNA e delle proteine ad esso associate. La sequenza del DNA.
Una delle modificazioni epigenetiche più comuni è la metilazione del DNA. Alcuni enzimi, chiamati DNA metiltransferasi, aggiungono un gruppo metile a una citosina. Questa modificazione avviene su citosine che sono seguite una guanina (siti CpG, dove la p indica il gruppo fosfato che lega un nucleotide all’altro). Le modificazioni istoniche sono modificazioni epigenetiche che interessano gli istoni, le proteine che si associano al DNA e ne permettono il compattamento in cromatina. Nelle cellule eucariote esistono cinque tipi di istoni: H1, H2A, H2B, H3 e H4. Due copie per ognuno degli istoni H2A, H2B, H3 e H4 formano un complesso proteico chiamato ottamero istonico, attorno a cui si avvolge il doppio filamento di DNA. Se si osserva il DNA al microscopio dopo averlo trattato con un enzima che degrada parzialmente la cromatina sembra una collana di perle, in cui il filo è il doppio filamento di DNA e le perle sono gli ottameri istonici. Il quinto tipo di istone, H1, stabilizza il legame tra DNA e istoni nella cromatina.
Gli istoni possono subire diverse modificazioni, tra cui le più comuni sono l’acetilazione (aggiunta di un gruppo acetile) e la metilazione, che portano a variazioni nella struttura della cromatina, rendendola più o meno accessibile all’RNA polimerasi e quindi alla trascrizione. Le modificazioni sono introdotte da specifiche classi di enzimi. In base alla posizione, al tipo e al numero di modificazioni apportate, la trascrizione del gene codificato dalla sequenza di DNA. A differenza delle mutazioni nella sequenza del DNA, le modificazioni epigenetiche sono reversibili. L’epigenoma cambia sia nel corso dello sviluppo dell’organismo che in risposta alle condizioni ambientali: diversi studi hanno dimostrato che la nutrizione, gli stili di vita e l’esposizione a sostanze tossiche possono lasciare un’impronta epigenetica.
Quando le cellule si dividono, le nuove cellule conservano alcune delle modificazioni epigenetiche presenti nella cellula da cui hanno avuto origine. È stato osservato che, durante la replicazione del DNA, gli istoni vengono ripartiti tra il filamento già esistente e quello di nuova sintesi mantenendo la stessa posizione che occupavano in precedenza. Si ipotizza che dei complessi molecolari riconoscano le modificazioni esistenti e le riproducano sui nuovi istoni che vengono aggiunti dove mancavano, in questo modo le cellule figlie ereditano non solo il genoma. L’epigenoma governa il normale sviluppo dell’organismo, ma è ormai chiaro che è coinvolto anche nell’insorgenza delle malattie. L’epigenetica contribuisce anche a spiegare quelle situazioni in cui i caratteri ereditari non seguono le leggi di Mendel.
Modificazioni epigenetiche sono alla base dell’imprinting, un fenomeno che consiste nell’inattivazione di uno dei due alleli di un gene in base al sesso del genitore dal quale si è ricevuto il cromosoma: nell’imprinting materno viene espresso l’allele paterno, mentre nell’imprinting paterno viene espresso l’allele materno. Il primo collegamento tra epigenetica e cancro risale agli inizi degli anni Ottanta, quando è stato osservato che in pazienti con tumore del colon le cellule del tessuto tumorale avevano un DNA meno metilato di quello delle cellule del tessuto sano. Dato che la metilazione di solito si associa alla repressione della trascrizione, la perdita della metilazione suggeriva l’attivazione inappropriata di alcuni geni.
D’altra parte, studi successivi hanno mostrato che un eccesso di metilazione (ipermetilazione) in porzioni del DNA ricche di siti CpG (isole CpG) ha un effetto deleterio in quanto causa lo spegnimento di geni che frenano la proliferazione delle cellule (geni onco-soppressori) o di geni coinvolti nella riparazione del DNA. L’ipermetilazione può causare l’instabilità dei microsatelliti, corte sequenze di DNA ripetute da 15 a 30 volte e disperse nel genoma umano. Per esempio, se il promotore del gene MLH1, che codifica un enzima coinvolto nella riparazione del DNA, è ipermetilato, il gene.
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