Il termine recettore etimologicamente significa “qualcosa che riceve”. Dal punto di vista farmacologico, un recettore è definito come: “una macromolecola (non necessariamente una proteina, anche se nella stragrande maggioranza dei casi è una proteina) o una combinazione di macromolecole che è coinvolta nella comunicazione cellulare.” Questo differenzia i recettori (proteine di membrana) dagli enzimi. La comunicazione cellulare generalmente inizia da una piccola molecola: un ormone, un neurotrasmettitore, un farmaco o un messaggero intracellulare.
Il recettore è una proteina che si trova o a livello della membrana plasmatica (recettore di membrana) o a livello del citosol della cellula, quindi all'interno della cellula stessa (recettore di transmembrana). La maggior parte dei recettori si situano a livello della membrana, gli altri sono recettori intracellulari; un esempio fondamentale di recettore intracellulare è quello per gli ormoni steroidei.
Il recettore ha il compito di riconoscere una sostanza esogena (farmaco) o endogena e provocare, dopo il riconoscimento, una risposta biologica all'interno della cellula. Questi recettori sono già presenti naturalmente nelle cellule del nostro organismo e sono il target di molte sostanze endogene, come fattori di crescita, neurotrasmettitori, ormoni e altre sostanze di origine endogena.
Molti farmaci vengono sviluppati per andare ad interagire su questi recettori, dando una risposta biologica. Se per caso questa risposta biologica fosse anomala (patologia) l'uso del farmaco diviene quasi indispensabile, perché limita l'interazione tra il recettore e la sostanza endogena che causa la patologia.
Il recettore non è né un enzima né un canale ionico, ma è una proteina in grado di modulare l'attività del canale ionico (apre o chiude il passaggio ad alcune sostanze) o l'attività di un enzima. Per modulare l'attività del canale ionico o di un particolare enzima di membrana, il recettore si deve per forza trovare in prossimità di quest'ultimi. Da ricordare che il recettore non possiede attività enzimatiche ma può modificare l'attività enzimatica o l'attività di canali ionici vicini.
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Ogni cellula possiede nel proprio corredo genetico le informazioni necessarie per sintetizzare determinati recettori di membrana. Quindi si può dire che il recettore è determinato geneticamente.
Come Funzionano i Recettori?
I recettori sono le antenne delle nostre cellule, e la loro funzione principale è la trasduzione del segnale, permettendo all’organismo di adattarsi a ciò che succede nell’ambiente esterno. I recettori trasducono i segnali in modo diverso, e la modalità di trasduzione è spesso legata alla struttura dei diversi recettori: questi infatti possono agire in autonomia, senza il supporto di altre molecole, oppure in funzione dell’interazione con enzimi o ioni.
Per meccanismi di trasduzione si intendono tutti quei sistemi intracellulari di tipo enzimatico che permettono di convertire il segnale extracellulare prodotto dal farmaco o dalla sostanza endogena in segnale intracellulare mediante l'attivazione di un effettore. Una volta attivato l'effettore e convertito il segnale, la cellula darà la sua risposta biologica.
Il recettore può assumere tre conformazioni: di riposo (il recettore è in grado di accogliere sia l'agonista che l'antagonista), attivato ed infine desensibilizzato. Come detto in precedenza i legami che si vanno a formare sono generalmente legami deboli (legami reversibili), che sono legami ionici, forze di Van der Waals e ponti idrogeno. Se invece si vanno a formare dei legami molto forti (legami irreversibili) si tratta di legami covalenti.
In generale, affinché tutti questi legami siano efficaci, devono durare per un tempo determinato. Se il recettore e l'agonista rimangono attaccati per poco tempo c'è il rischio che il recettore non riesca a modificarsi, quindi non faccia in tempo a trasmettere un segnale all'interno della cellula. Se la durata dell'interazione è troppo lunga, invece, si rischia di prolungare la risposta biologica, andando a provocare anche una desensibilizzazione del recettore.
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COMPLEMENTARIETÁ (tra recettore - agonista - antagonista). Ligando e recettore devono essere complementari per garantire una risposta biologica. La struttura chimica dell'agonista deve essere tale da adagiarsi ed adattarsi alla struttura del recettore in maniera che ogni parte della molecola agonista sia in stretto contatto con la proteina recettoriale.
Esistono diverse tipologie di recettori, tra cui:
- Recettori accoppiati a proteine G
- Recettori con attività enzimatica intrinseca
- Canali ionici
- Recettori nucleari
Tipi di Recettori
I recettori possono essere classificati in base alla loro localizzazione e al meccanismo di trasduzione del segnale.
1. Recettori di Membrana
Sono recettori che si trovano sulla membrana cellulare e si legano a ligandi che non possono attraversare la membrana. Esistono diversi tipi di recettori di membrana:
a. Recettori Ionotropici (Canali Ionici Operati da Ligando)
I canali ionici operati da ligando, o recettori ionotropici, sono proteine transmembranali che trasmettono informazioni tra le cellule, mediando l’interno con l’esterno. Il segnale che viene trasmesso dai recettori ionotropici è la variazione di un potenziale elettrico, dato dall’entrata o l’uscita di molecole cariche. L'agonista si lega al recettore che si trova in prossimità di un canale ionico. Una volta attivato il recettore, il canale ionico si apre e lascia passare ioni (esempio ioni calcio, potassio, cloro, sodio). In base all'entrata o all'uscita degli ioni la membrana cellulare può andare in contro ad una depolarizzazione o iperpolarizzazione. Quando si parla di depolarizzazione la membrana viene eccitata, invece quando si parla di iperpolarizzazione la membrana viene inibita.
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b. Recettori Accoppiati a Proteine G (GPCR)
Si tratta di recettori a 7 eliche transmembrana che funzionano favorendo il metabolismo intracellulare (recettori metabotropici): gli enzimi maggiormente attivati da questi recettori, per mezzo delle proteine G, sono le fosfolipasi e le ciclasi. I secondi messaggeri che vengono prodotti sono: cAMP (prodotta dall’adenilato ciclasi), IP3, diacilglicerolo (prodotti dalla fosfolipasi C). L’effetto finale è sulla trascrizione genica.
Necessitano di un intermediario per la trasduzione del segnale e in questo caso l'intermediario è la proteina G. Una volta che il ligando si lega con il recettore attiva la proteina G, che a sua volta attiverà o un canale ionico od un enzima. Se la proteina G attiva il canale ionico i processi che seguono l'attivazione del canale sono quelli spiegati nei recettori di tipo 1. Se invece la proteina G attiva l'enzima si produrranno dei secondi messaggeri che andranno a generare una serie di effetti cellulari. I principali secondi messaggeri in una cellula sono i nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP) e il rilascio di calcio intracellulare. Questi secondi messaggeri vanno ad innescare delle reazioni all'interno della cellula che portano ad una risposta cellulare. Il tempo d'azione di questo recettore per ottenere una risposta è di pochi secondi. Impiega un po' più di tempo perché il recettore deve attivare la proteina G, che a sua volta provvede ad attivare o il canale o l'enzima.
La proteina G, oltre a produrre un'attivazione del canale o dell'enzima, può anche inibire quest'ultimi. La proteina G è una proteina trimerica costituita dalle subunità α, ß e γ. Questa proteina ha un'azione GTPasica, perché è in grado di idrolizzare il GTP e trasformalo in GDP. Nello stadio iniziale la proteina G è legata al GDP, quindi è inattiva. Quando l'agonista si lega al recettore si ha il distacco del GDP e la subunità α si lega al GTP, di conseguenza viene attivata. Una volta attivata, la proteina G può andare a legarsi con l'effettore producendo delle reazioni sul canale o sull'enzima. Terminata l'azione, la subunità α trasforma il GTP in GDP, ritornando alla situazione iniziale per essere di nuovo attivata.
c. Recettori Tirosin-Chinasici
Sono recettori transmembrana che incorporano due attività: l’attività di recezione del segnale e l’attività enzimatica tirosin chinasica (fosforilazione in Tyr del substrato proteico). Il recettore, una volta attivato dal legame con un agonista (ad esempio fattori di crescita, insulina o citochine), va ad attivare una chinasi che catalizza delle reazioni. In successione a questo evento si vanno a formare una serie di fosforilazioni proteiche, con conseguente modificazione dei geni a livello del DNA. Il tempo d'azione è molto lungo, si parla di ore o di giorni perché il bersaglio è proprio la trascrizione genica a livello del DNA.
2. Recettori Intracellulari
Diversamente dai recettori precedenti, questi recettori sono dei recettori intracellulari o citoplasmatici. Non sono recettori transmembrana ma sono recettori solubili nel citosol o nel nucleo e funzionano da fattori di trascrizione: amplificano la trascrizione genica quando si legano al proprio ligando. I ligandi di questi recettori devono essere in grado di attraversare la membrana plasmatica, infatti sono ormoni steroidei (lipofili). è un meccanismo che va modificare l'espressione genica, quindi serve molto tempo per vedere delle risposte cellulari. Necessitano di molto tempo perché si devono produrre le proteine indotte dalla modificazione genica apportata dalla sostanza introdotta nella cellula. Ad esempio l'ormone che si trova all'esterno della cellula, abbandona la proteina che lo sta trasportando e si trasforma in una sostanza molto lipofila. Grazie a questa caratteristica, la sostanza lipofila riesce a passare la membrana cellulare e ad entrare all'interno della cellula. Una volta che la sostanza è entrata nell citoplasma si lega a un sito di riconoscimento (proteina di trasporto) la cui struttura è molto instabile. Di conseguenza, l'ormone entrerà nel nucleo dove andrà ad espletare la sua attività di modificazione della trascrizione genica. A questo punto la risposta cellulare sarà costituita da una produzione di un mRNA che andrà a sintetizzare delle proteine diverse.
Agonisti e Antagonisti
I recettori sono idonei al legame con un AGONISTA, che riconosce un sito specifico sul recettore. L'agonista si lega con il recettore e provoca una modificazione recettoriale. Questa modificazione può andare ad attivare gli enzimi o aprire i canali ionici vicini. Il legame RECETTORE + AGONISTA è reversibile, quindi si parla di un legame molto debole.
L'agonista può essere:
- Totale o pieno: perché l'agonista produce una modificazione del recettore in grado di far produrre alla cellula una risposta totale.
- Parziale: perché l'agonista produce una modificazione del recettore che non è in grado di far produrre alla cellula una risposta totale all'interazione con l'agonista.
I recettori sono anche idonei al legame con un ANTAGONISTA. L'antagonista è come l'agonista ed è sempre in grado di riconoscere un sito specifico sul recettore. L'antagonista, però, non riesce a modificare la conformazione del recettore. Non modificando la conformazione del recettore non si avrà attività enzimatica e apertura dei canali ionici, di conseguenza non ci sarà nessuna risposta cellulare. Inoltre, la cellula non risponde alla sostanza che normalmente si lega al recettore perché il sito di legame è occupato dell'antagonista.
Il legame RECETTORE + ANTAGONISTA può essere reversibile o irreversibile. Il tipo di legame tra recettore e antagonista determina la durata di attivazione del recettore. Se il legame è irreversibile l'attività del recettore sarà inibita per lungo tempo, viceversa se il legame è reversibile. Inoltre l'antagonista che va legarsi con il recettore non provoca nessuna risposta e impedisce all'agonista di legarsi al recettore.
Importanza dei Recettori
Molte malattie possono essere legate al malfunzionamento di alcuni recettori per diversi motivi. In alcuni casi, il ligando di un determinato recettore diventa talmente abbondante che iperattiva il proprio recettore. In altri casi, i recettori vengono in contatto con ligandi che, anziché attivarli, li bloccano, inibendone la funzione. Diremo che un ligando è agonista se attiva il proprio recettore, antagonista se lo inibisce.
Nell’ambito dell’ipertensione, ovvero un aumento della pressione sanguigna, una delle terapie farmacologiche d’elezione prevede l’utilizzo di una specifica classe di farmaci chiamati beta-bloccanti (alcune farmaci sono il propranololo e il metoprololo). Questi farmaci sono dei ligandi antagonisti di una classe di recettori dell’adrenalina presenti nelle cellule del cuore, detti recettori beta-adrenergici.
Recettori Serotoninergici
I recettori serotoninergici (o della serotonina) si distinguono in 7 tipi (5-HT1-7), di cui solo per i primi quattro si hanno buone conoscenze. I recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 e 5-HT5 fanno parte della superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Il recettore 5-HT3, invece, è un recettore-canale controllato da ligando (la serotonina, appunto) che permette il flusso di Na+ e K+ e ha una struttura simile a quella del recettore colinergico nicotinico.
Il recettore 5-HT1 presenta 5 sottotipi (A, B, D, E, F) tutti accoppiati a proteine Gi e proteine Go, quindi alla via dell’adenilato-ciclasi, pertanto riducono la concentrazione di AMP-ciclico (cAMP). Inoltre, almeno uno dei sottotipi 5-HT1, il recettore 5-HT1A, attiva anche un canale al K+ ligando-dipendente e inibisce un canale per il Ca2+ voltaggio-dipendente.
I recettori 5-HT1A si trovano nell’ippocampo e nei nuclei del rafe del midollo allungato, dove agiscono come autorecettori somatodendritici inibitori sui corpi cellulari dei neuroni serotoninergici; si pensa possano essere coinvolti nella termoregolazione. Come recettori postsinaptici, si trovano anche in regioni del SNC associate con l’umore e l’ansia, quali l’ippocampo e l’amigdala. L’attivazione dei recettori 5-HT1A comporta l’attivazione dei canali del potassio rettificanti anomali (o inward rectifiers), che inducono iperpolarizzazione e inibizione neuronale. A livello ipotalamico, questo sottotipo recettoriale è uno dei principali responsabili della regolazione della sintesi e della secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (o corticotropina, ACTH).
I recettori 5-HT1B, nel sistema nervoso centrale, sono espressi ad alti livelli nei nuclei della base, nello striato e nella corteccia frontale, mentre al di fuori del SNC sono presenti nei tessuti vascolari. Hanno una tipica localizzazione presinaptica e fungono da autorecettori inibitori. Possono anche avere funzione di eterorecettori e modulare negativamente il rilascio di altri neurotrasmettitori quali acetilcolina, noradrenalina, dopamina, glutammato e GABA.
I recettori 5-HT1D funzionano come autorecettore sui terminali assonici, inibendo il rilascio di 5-HT. Questo sottotipo si trova nei vasi sanguigni cranici (perciò importanti nella patogenesi dell’emicrania) e ampiamente nella sostanza nera e nei gangli della base; potrebbe regolare la velocità di scarica delle cellule dopaminergiche e il rilascio di dopamina dai terminaliassonici.
I recettori 5-HT1E si trovano nella corteccia cerebrale e nello striato.
I recettori 5-HT1F si trovno nel cervello e in periferia.
Il recettore 5-HT2 presenta 3 sottotipi (A, B, C) che sono accoppiati alle proteine Gq e G11, quindi alla via della fosfolipasi C; sono sia presinaptici che postsinaptici.
I recettori 5-HT2A sono ampiamente distribuiti nel SNC, soprattutto nelle zone di terminazione degli assoni serotoninergici. Elevate concentrazioni di recettori 5-HT2A sono presenti nella corteccia prefrontale, nel claustro,nel tubercolo olfattivo, come pure in diversi nuclei originatisi dal tronco encefalico, nonché nella muscolatura liscia e nelle piastrine.
I recettori 5-HT2B sono stati identificati nel fondo dello stomaco.
I recettori 5-HT2C sono espressi in concentrazione molto elevata a livello del plesso corioideo dove regola la produzione di transferrina e del liquido cerebrospinale.
Il recettore 5-HT3, a differenza degli altri tipi di recettori serotoninergici che sono accoppiati a proteine G, è un recettore-canale attivato dal ligando serotonina che permette il flusso di Na+ e K+; ha una struttura di membrana simile a quella del recettore colinergico nicotinico. Appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici nonché alla classe I (insieme al recettore nicotinico, al recettore GABA A e al recettore glicinergico A), quindi è un pentamero e ciascuna delle cinque catene polipeptidiche attraversa quattro volte la membrana plasmatica. Il legame della serotonina su due siti recettoriali determina l’apertuna di un canale permeabile ai cationi Na+, K+ e Ca++ con conseguente depolarizzazione desensibilizzante. Questi recettori sono localizzati sulle terminazioni parasimpatiche nel tratto gastrointestinale e anche nelle afferenze vagali e splancniche. Nel sistema nervoso centrale (SNC), invece, vi è una elevata densità di recettori 5-HT3 nel nucleo del tratto solitario e nell’area postrema (dove c’è il centro del vomito). I recettori 5-HT3 presenti nel canale gastroenterico e nel SNC sono coinvolti nella risposta emetica e costituiscono la base anatomica per le proprietà antiemetiche degli antagonisti recettoriali 5-HT3.
Il recettore 5-HT4 è accoppiato ad una proten Gs, quindi alla via dell’adenilato-ciclasi, ed è ampiamente diffuso in tutto il corpo. Nel SNC si ritrova nei neuroni dei collicoli superiore e inferiore e nell’ippocampo. Nel canale gastroenterico è localizzato sui neuroni (per esempio, del plesso mesenterico), sui muscoli lisci e sulle cellule secretorie. Si pensa che nel canale digerente il recettore 5-HT4 sia in grado di evocare la secrezione e facilitare il riflesso peristaltico.