Un gruppo internazionale di ricercatori, coordinato dal prof. Stefano Santaguida, ha identificato in una proteina, chiamata p62, l’attore cruciale di un meccanismo molecolare in grado di sostenere i processi vitali della cellula tumorale, incluse le metastasi.
Cos'è la Proteina p62?
La proteina p62, nota anche come sequestosoma 1 (SQSTM1), è una proteina multifunzionale che svolge un ruolo cruciale in vari processi cellulari, tra cui l’autofagia, la segnalazione cellulare e la risposta allo stress ossidativo. La proteina p62 è un adattatore multifunzionale che interagisce con diverse molecole all’interno della cellula. Una delle sue funzioni principali è quella di agire come recettore dell’autofagia, un processo mediante il quale le cellule degradano e riciclano componenti cellulari danneggiati o non necessari. Oltre al suo ruolo nell’autofagia, p62 è coinvolta nella segnalazione cellulare attraverso la via del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un importante regolatore della risposta infiammatoria e della sopravvivenza cellulare. Un’altra funzione cruciale di p62 è la sua partecipazione nella risposta allo stress ossidativo. p62 interagisce con il fattore nucleare Nrf2, un regolatore chiave dei geni antiossidanti. Infine, p62 è coinvolta nel mantenimento dell’integrità mitocondriale e nella regolazione del metabolismo cellulare.
Il Ruolo di p62 nel Cancro
Le cellule tumorali presentano spesso instabilità cromosomica, una condizione che genera caos all'interno della cellula e attiva meccanismi tipici del cancro, come la capacità di replicarsi all'infinito e resistere agli attacchi esterni o ai farmaci. Inoltre, questa instabilità porta alla formazione di micronuclei, strutture anomale che si trovano al di fuori del nucleo principale della cellula e che, favorendo il disordine cromosomico, contribuiscono alla progressione tumorale.
L'accumulo anomalo di p62 è stato associato a diverse patologie, tra cui malattie neurodegenerative, cancro e disturbi metabolici. Nel cancro, p62 svolge un ruolo complesso. Da un lato, l’accumulo di p62 può promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali attraverso l’attivazione di NF-κB e Nrf2, fornendo un vantaggio selettivo in ambienti stressanti. Dall’altro lato, p62 può anche favorire l’autofagia, un processo che le cellule tumorali utilizzano per sopravvivere in condizioni di nutrienti limitati.
Inoltre l’instabilità cromosomica fa sì che le cellule tumorali abbiano diversi assetti di cromosomi (cariotipi). Ciò offre un vantaggio al cancro, dato che almeno alcune delle cellule del tumore avranno un cariotipo in grado di resistere ai farmaci, come ha scoperto di recente il gruppo del prof. Un’altra conseguenza dell’instabilità cromosomica è la formazione di micronuclei, strutture anomale che si collocano al di fuori del nucleo primario della cellula e che sono in grado di indurre i cromosomi “sregolati” a catalizzare il caos cellulare.
Leggi anche: Quali sono i carboidrati "cattivi"?
“Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare, abbiamo dimostrato che p62 inibisce l’azione dei “riparatori” dell’involucro nucleare del micronucleo - prosegue il prof. Santaguida - Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, lasciando i cromosomi contenuti in balia del caos.
Questo processo conferisce alle cellule tumorali numerosi vantaggi, tra cui una maggiore robustezza, una crescita accelerata, una migliore resistenza ai farmaci e una maggiore capacità di diffusione nell’organismo, come sottolinea Santaguida.
Le cellule tumorali presentano spesso instabilità cromosomica, una condizione che genera caos all'interno della cellula e attiva meccanismi tipici del cancro, come la capacità di replicarsi all'infinito e resistere agli attacchi esterni o ai farmaci.
“Questa instabilità crea una situazione di caos cellulare che contribuisce ai programmi anarchici delle cellule tumorali, tra cui replicarsi all’infinito e sopravvivere agli attacchi dei globuli bianchi”, spiega il Prof.
“Sapevamo da tempo che i micronuclei sono tumorigenici, ma non sapevamo il perché. Con il nostro studio abbiamo capito che il problema originario è l’incapacità di riparare l’involucro nucleare e ci siamo impegnati a trovarne la causa. Abbiamo così scoperto che tale incapacità è legata a p62, una proteina multitasking con molteplici funzioni cellulari.
Leggi anche: Guida ai Formaggi a Basso Contenuto di Grassi
“La nostra scoperta ha un chiaro riscontro nella pratica clinica perché, dalle nostre analisi, risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore.
Implicazioni Cliniche e Prognosi
La scoperta ha rilevanti implicazioni cliniche, poiché i tumori con alta instabilità cromosomica e livelli elevati di p62 mostrano una prognosi più sfavorevole.
La ricerca ha identificato il ruolo di p62 nella creazione di caos cellulare, che promuove la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Alti livelli di questa proteina sono collegati a una prognosi peggiore, facendo di p62 un nuovo prezioso marcatore nella lotta contro i tumori.
Strategie Terapeutiche e Ricerca Futura
Una delle strategie farmacologiche per ridurre i livelli di p62 è l’attivazione dell’autofagia. Farmaci come la rapamicina e i suoi analoghi, che inibiscono il complesso mTORC1, possono stimolare l’autofagia e promuovere la degradazione di p62. Un’altra classe di farmaci che può ridurre i livelli di p62 sono gli inibitori del proteasoma. Questi farmaci aumentano la degradazione delle proteine ubiquitinate, inclusa p62, attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. Gli antiossidanti sono un’altra strategia promettente per ridurre i livelli di p62. Poiché p62 è coinvolta nella risposta allo stress ossidativo, l’uso di antiossidanti può ridurre l’attivazione di Nrf2 e la conseguente produzione di p62. Infine, sono in fase di sviluppo farmaci che mirano direttamente alla destabilizzazione di p62. Questi composti possono interferire con le interazioni proteiche di p62 o promuovere la sua degradazione attraverso meccanismi specifici.
Gli approcci genetici per modulare l’espressione di p62 includono l’uso di tecnologie di editing genomico come CRISPR/Cas9. Questa tecnologia può essere utilizzata per eliminare o modificare il gene SQSTM1, riducendo così la produzione di p62. Un altro approccio genetico è l’uso di RNA interferente (RNAi) per silenziare l’espressione di p62. L’RNAi utilizza piccoli RNA a doppio filamento per degradare specificamente l’mRNA di p62, riducendo la sua sintesi proteica. La terapia genica è un’altra strategia promettente per modulare l’espressione di p62. Questa tecnica prevede l’introduzione di geni terapeutici nelle cellule per correggere le disfunzioni genetiche. Infine, la regolazione epigenetica offre un ulteriore approccio per modulare l’espressione di p62. Modifiche epigenetiche come la metilazione del DNA e l’acetilazione degli istoni possono influenzare l’espressione del gene SQSTM1.
Leggi anche: Interventi per l'obesità: una panoramica
La ricerca sulla proteina p62 è in continua evoluzione, con nuove scoperte che offrono potenziali strategie terapeutiche per diverse patologie. Una delle aree di ricerca più promettenti è l’identificazione di nuovi modulatori dell’autofagia che possano ridurre i livelli di p62 in modo selettivo e sicuro. Un’altra area di interesse è la comprensione dei meccanismi molecolari che regolano la stabilità e la degradazione di p62. Studi su modifiche post-traduzionali e interazioni proteiche di p62 potrebbero portare alla scoperta di nuovi bersagli terapeutici. La terapia genica e l’editing genomico rappresentano altre promettenti aree di ricerca. Con l’avanzamento delle tecnologie di editing genomico, sarà possibile sviluppare approcci più precisi e sicuri per modulare l’espressione di p62. Infine, la ricerca futura potrebbe concentrarsi sulla combinazione di diverse strategie terapeutiche per ottenere un effetto sinergico nella riduzione dei livelli di p62.
Proteine e Alimentazione: Un Quadro Generale
Siamo abituati a considerare le proteine i “mattoncini” del nostro corpo e ad associarle a tutti i “secondi piatti” che quotidianamente portiamo in tavola. Esse in effetti rappresentano la terza classe di macronutrienti, dopo i carboidrati e i grassi. All’interno dell’organismo svolgono innumerevoli funzioni anche molto diverse. Per fare solo qualche esempio introduttivo, le proteine servono a costruire le strutture cellulari, a mantenerle plastiche e a ricostruirle in caso di danni o lesioni. Altre molecole proteiche servono a trasmettere segnali da una cellula a un’altra, anche a distanze notevoli. Le proteine hanno anche un potere energetico, che ammonta a 4 kcal per 1 g, analogo quindi a quello assicurato dai carboidrati. Questi ultimi, assieme ai lipidi, rappresentano il carburante di primo utilizzo da parte del nostro organismo.
Come i carboidrati complessi sono formati da catene di oligosaccaridi assemblati, così le proteine sono il prodotto finale dell’assemblaggio di una sequenza di amminoacidi. Di queste unità funzionali esistono circa 300 tipi, ma soltanto 20 amminoacidi sono coinvolti nella composizione delle proteine. Una persona adulta può sintetizzare 11 di questi amminoacidi (alanina, arginina, acido aspartico, cisteina, acido glutammico, glicina, prolina, serina, tirosina, asparagina e glutammina). I restanti 9 (fenilalanina, treonina, triptofano, istidina, metionina, lisina, leucina, isoleucina e valina) devono invece essere assunti necessariamente con la dieta: ecco perché si parla in questo caso di amminoacidi essenziali.
Senza le proteine non riusciremmo a vivere. Sono ovunque, nel nostro organismo. Si ritrovano, per fare altri esempi, come componente fondamentale dei muscoli (la mioglobina è una delle proteine che compongono le fibre muscolari, al pari di actina e miosina,), dei capelli (cheratina), delle ossa (il collagene le costituisce per l’80 per cento ed è la proteina più abbondante nel nostro corpo), del sangue (emoglobina) e degli ormoni (che sono di natura lipidica o proteica). Anche le difese immunitarie dipendono dalle proteine, dal momento che a questa categoria appartengono, per esempio, le immunoglobuline e gli anticorpi. Per non parlare delle reazioni che avvengono nel nostro corpo, regolate dagli enzimi, anch’essi di natura proteica.
Perché l’organismo possa utilizzare gli amminoacidi presenti nelle proteine della dieta è indispensabile che queste vengano degradate. È necessaria quindi l’azione di enzimi che prima nello stomaco e poi nell’intestino tenue rompano i legami peptidici liberando gli amminoacidi, che potranno così essere assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale ed essere rilasciati nel flusso sanguigno.
Qualità delle Proteine e Fonti Alimentari
La presenza di tutti gli amminoacidi essenziali o soltanto di alcuni è una delle caratteristiche principali che definiscono la qualità delle proteine nei cibi che compongono la nostra dieta. In base a questa caratteristica, le proteine provenienti da carne, pesce, uova e latticini sono definite ad alto valore biologico perché contengono tutti i nove amminoacidi essenziali. Le proteine presenti in cereali e legumi sono invece carenti di alcuni di essi. Il frumento, per esempio, ha da questo punto di vista un valore biologico dimezzato rispetto a quello del latte a causa della carenza di lisina e treonina. D’altra parte i legumi, come la soia e i piselli, hanno elevati livelli di lisina, ma scarseggiano invece in metionina.
Questa eterogeneità spiega perché, tra le raccomandazioni dei nutrizionisti, vi sia quella di consumare cereali e legumi nello stesso pasto o comunque nell’arco di 24 ore. In questo modo si riesce infatti a soddisfare il fabbisogno di proteine e di amminoacidi essenziali al nostro organismo.
Idealmente le proteine della dieta dovrebbero fornire amminoacidi in quantità e proporzioni adeguate alle necessità dell’organismo. Ma questo, nella pratica, non si verifica quasi mai. A completare l’assetto di amminoacidi biodisponibili per le necessità dell’organismo contribuiscono (solitamente per non più del 10 per cento) anche gli amminoacidi derivanti dalla degradazione (catabolismo) delle proteine dei nostri tessuti. Questo processo ha un ruolo essenziale nel rinnovamento di cellule vecchie e ridondanti.
Al contrario, quando l’assunzione di proteine attraverso la dieta supera il fabbisogno per la sintesi proteica, gli amminoacidi in eccesso vengono degradati nel fegato. Gli atomi di carbonio che ne derivano vengono ossidati a scopo energetico o convertiti in zuccheri (a loro volta rilasciati o stoccati come riserva). L’azoto liberato sotto forma di ammoniaca è invece convertito in urea, escreta con le urine.
Fabbisogno Proteico Giornaliero
Le proteine, come detto, sono soggette a un continuo processo di demolizione e sintesi, in gergo turnover proteico. Ogni giorno “perdiamo” mediamente circa 250 g di proteine: il valore naturalmente è soggettivo, e varia anche per la stessa persona nell’arco della giornata, dei mesi, degli anni. Sulla perdita di proteine, e dunque sul fabbisogno, influiscono infatti l’età e numerose caratteristiche individuali, tra cui il tipo di dieta, di attività fisica, le eventuali condizioni patologiche e così via. Un riferimento generale si trova nelle tabelle dei Livelli di assunzione di riferimento di nutrienti ed energia (LARN), redatte dalla Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU).
Alla popolazione adulta è raccomandata l’assunzione di 0,9 g di proteine al giorno per kg di peso corporeo. Ciò vuol dire che una donna che pesa 60 kg dovrà assumere all’incirca 54 g di proteine al giorno per soddisfare il proprio fabbisogno. Nei bambini e nei ragazzi fino a 17 anni, l’assunzione raccomandata è invece di circa 1 g di proteine giornaliero per kg. Un valore pressoché analogo (1,1 g al giorno per kg) è indicato per gli anziani, per prevenire la perdita di tessuto muscolare e mantenere l’organismo in uno stato di nutrizione adeguato.
Una deroga alla raccomandazione per la popolazione generale è prevista per le donne in gravidanza. Nel primo trimestre l’indicazione è di aggiungere ogni giorno un grammo in più di proteine rispetto a quelle suggerite per persone non in gravidanza. I valori dovrebbero poi salire nei trimestri successivi. La SINU raccomanda in particolare di aggiungere quotidianamente alla dieta rispettivamente 8 e 26 g di proteine nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza. Un maggior apporto proteico è consigliato anche nel corso del periodo di allattamento al seno: +21 g al giorno nei primi sei mesi, +14 g al giorno nei sei successivi.
I valori indicati fanno strettamente riferimento alle proteine e non al peso degli alimenti che le contengono e che sono costituiti anche da altre sostanze. Se per gli alimenti confezionati è più facile stimare l’apporto proteico, la stessa operazione non è ugualmente agevole quando si ha a che fare con un prodotto fresco (carne, pesce, uova). In ogni caso, con una dieta di tipo mediterraneo varia ed equilibrata il fabbisogno proteico quotidiano viene sicuramente soddisfatto.
Rischi dell'Eccesso di Proteine
Oggi, piuttosto, il rischio a cui è esposta la società occidentale è l’eccesso di proteine. Un esempio sono le scelte di alcuni sportivi o di chi segue diete iperproteiche con finalità dimagranti. A volte l’eccesso proteico è per necessità, perché uova e carne possono essere molto semplici e veloci da cucinare. La tendenza delle diete iperproteiche è cavalcata anche dall’industria alimentare. Nei supermercati, nelle farmacie e nei negozi di prodotti per lo sport si trovano sempre più spesso budini, dessert, barrette e preparati in polvere messi in commercio con un unico comune denominatore: favorire l’adesione a una dieta ad alto contenuto proteico, a scapito però dei carboidrati.
Può capitare anche che il “ribilanciamento” della dieta tra carboidrati e proteine sia suggerito alle persone sovrappeso o obese per aiutarle a dimagrire, a volte anche prima o dopo un intervento di chirurgia bariatrica. I risultati di alcuni studi hanno infatti mostrato che una dieta ipocalorica ad alto contenuto di proteine (all’incirca 1,2 g per kg di peso corporeo, per una quota prossima al 30 per cento dell’apporto calorico giornaliero) produce una perdita di peso superiore (e un recupero minore dopo una dieta) rispetto ai regimi alimentari con un apporto inferiore di proteine. Questo perché un contenuto proteico più elevato, soprattutto se abbinato a un’adeguata attività fisica (150-300 minuti alla settimana), favorisce la perdita di massa grassa, la preservazione di quella muscolare e l’equilibrio del calcio (che concorre al contenuto minerale delle ossa).
Precauzioni sulle Diete Iperproteiche
Ogni dieta ad alto contenuto proteico deve essere concordata con uno specialista, a cui sottoporsi anche per controlli periodici. L’adozione di una dieta iperproteica “fai-da-te” soprattutto se seguita per diversi mesi, può infatti comportare seri effetti collaterali. Limitare drasticamente l’apporto di certi nutrienti prediligendone altri può infatti determinare scompensi in termini di fabbisogno giornaliero e, a lungo termine, anche gravi danni alla salute.
Chi si sottopone a diete iperproteiche, in genere, riscontra una perdita di peso più veloce e più efficace. Se questa situazione si protrae nel tempo, però, non è detto che il consumo regolare di una quantità di proteine superiore a quella prevista dalla dieta mediterranea (15-20 per cento dell’apporto energetico giornaliero) garantisca la perdita di peso. Le proteine, infatti, apportano le stesse calorie dei carboidrati, per cui, se non si segue una dieta bilanciata negli altri nutrienti, consumarne troppe può determinare un eccessivo apporto di energia, con conseguente aumento di peso.
Bisogna poi fare attenzione agli effetti che una dieta di questo genere determina sullo stato di idratazione dell’organismo. Quando le proteine sono in eccesso, devono essere “demolite”, e il prodotto di scarto che si genera viene eliminato attraverso l’urina. Se si eccede quindi con il consumo di proteine e non si assume abbastanza acqua, ci si può disidratare fortemente. Bisogna inoltre osservare che un consumo eccessivo di alimenti di origine animale (in particolare, carni rosse e trasformate e uova) comporta quasi sempre un apporto eccessivo anche di grassi saturi, in grado di aumentare il rischio cardiovascolare.
Per l’insieme di queste ragioni una dieta iperproteica (con un apporto superiore al 30-35 del contributo energetico giornaliero) è fortemente sconsigliata a persone affette da insufficienza renale cronica, poiché potrebbe compromettere o sovraffaticare una funzionalità degli organi già critica. Le diete iperproteiche sono fortemente sconsigliate anche a coloro che sono affetti da insufficienza epatica e cardiaca, ai pazienti con diabete di tipo 1, alle donne in gravidanza e allattamento e a tutti i soggetti con particolari disturbi psichici o del comportamento o che abusano di alcol e altre sostanze.
Tra le diete in voga possibilmente pericolose, e che sono a volte propagandate come altamente proteiche, vi è quella chetogenica. Si tratta di una dieta ricca di grassi e povera di carboidrati che induce il corpo a scomporre il grasso in molecole chiamate chetoni. I chetoni che circolano nel sangue diventano così la principale fonte di energia per molte cellule del corpo Questa dieta è consigliata soltanto per trattare alcuni tipi di epilessia, altrimenti del tutto sconsigliabile.
Proteine, Dieta e Rischio di Cancro
Negli ultimi anni abbiamo acquisito sempre più conoscenze circa l’impatto della dieta sull’insorgenza di diverse forme di cancro, malattie che, come sappiamo, nella nostra società sono in costante aumento. Per questo motivo gli epidemiologi e i nutrizionisti hanno provato a studiare l’effetto che i singoli nutrienti possono avere sul rischio oncologico, e dunque anche il ruolo delle proteine.
Con i limiti che caratterizzano tutti gli studi legati alla nutrizione, i dati finora raccolti possono essere considerati rassicuranti. I rischi da questo punto di vista sembrano essere legati al consumo eccessivo di alimenti di origine animale, in particolare di carni rosse e trasformate. Alcuni studi epidemiologici hanno correlato, infatti, la maggiore assunzione di questi cibi con una più alta probabilità di sviluppare alcune forme di cancro. L’associazione più significativa riguarda il tumore del colon-retto, ma anche altri tipi di cancro sono influenzati, anche se in misura minore, dal consumo di carni rosse e processate. Rimane da capire se la correlazione riguardi direttamente le proteine oppure le possibili conseguenze di consumi eccessivi di questo tipo di alimenti, tra cui l’aumento dell’infiammazione, una dieta troppo ricca di grassi e l’alterazione del microbiota intestinale.
Lo stesso effetto non si verifica assumendo invece proteine attraverso alimenti di origine vegetale. L’ultima conferma, in questo senso, è giunta da uno studio condotto nell’ambito del progetto EPIC, a cui hanno partecipato anche diversi ricercatori sostenuti da Fondazione AIRC. I risultati pubblicati sulla rivista Cancers hanno mostrato una riduzione delle probabilità di ammalarsi di tumore del retto (ma non del colon) tra coloro che avevano sostituito alcune fonti di proteine animali con fonti vegetali. L’effetto tuttavia era annullato a livello del colon tra coloro che avevano scelto, come sostituti delle proteine animali, alimenti di origine vegetale ad alto indice glicemico. Altri studi hanno dimostrato come un consumo regolare di pesce sia associato a un ridotto rischio di mortalità per tutte le malattie, e dunque anche per i tumori.
L’eccesso di proteine nella dieta, intendendo come tale il consumo di alimenti in grado di apportare più del 25-30 per cento dell’energia giornaliera, può essere un fattore di rischio per la salute. Ma, come abbiamo visto, non ci sono prove che associno direttamente l’apporto di proteine nella dieta con il rischio di sviluppare una o più malattie oncologiche o di morire a causa di esse.