L'intolleranza alle proteine con lisinuria (IPL) è una malattia genetica rara del metabolismo degli aminoacidi. L’IPL è una malattia molto rara, con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 60.000 nati.
Cause dell'Intolleranza alle Proteine con Lisinuria
L’IPL è causata da mutazioni nel gene SLC7A7, situato sul cromosoma 14q11.2. Questo gene codifica per una proteina che trasporta gli aminoacidi cationici (lisina, arginina e ornitina) attraverso le membrane cellulari, in particolare a livello dell’intestino e dei reni.
I pazienti con IPL presentano un difetto nel funzionamento del principale trasportatore di aminoacidi cationici sia nelle cellule intestinali e renali che in determinate cellule immunitarie, ossia i monociti/macrofagi. Di conseguenza, i pazienti con IPL manifestano sintomi intestinali e renali, oltre a gravi disturbi immunologici potenzialmente fatali, come la proteinosi alveolare polmonare e la linfoistiocitosi emofagocitica, anche nota come sindrome da attivazione macrofagica.
Si trasmette con modalità autosomica recessiva: occorre cioè ereditare una copia alterata del gene da entrambi i genitori per manifestare la malattia. La malattia è presente in tutte le popolazioni, ma risulta più frequente in Italia e in Finlandia.
Sintomi dell'Intolleranza alle Proteine con Lisinuria
Le manifestazioni cliniche dell’IPL sono variabili e possono manifestarsi in diverse fasce d’età, dall’infanzia all’età adulta.
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Dal punto di vista clinico, la malattia è caratterizzata da rifiuto selettivo degli alimenti ricchi di proteine, vomito, iperammoniemia, diarrea, ritardo dello sviluppo e della crescita. Oltre ai sintomi metabolici, i pazienti possono manifestare complicanze sistemiche, come “iperinfiammazione” cronica con esagerata risposta immunitaria alle infezioni virali, malattia renale progressiva, coinvolgimento polmonare grave e alterazioni ossee. Questa sintomatologia di tipo sistemico è dovuta principalmente a un malfunzionamento dei macrofagi, cellule del sistema immunitario fondamentali nella regolazione delle risposte infiammatorie.
Ai classici sintomi dell'iperammoniemia, che si manifestano il più delle volte in maniera sfumata con avversione per i cibi proteici, sono associate manifestazioni sistemiche la cui etiologia rimane tuttora oscura; queste possono comprendere alterazioni ossee con grave osteoporosi, pneumopatia interstiziale, nefropatia, disturbi immunitari con gravi manifestazioni autoimmuni, anemia con eritroblastofagocitosi midollare, epatosplenomegalia e presenza di livelli plasmatici elevati della lattico deidrogenasi (LDH), della ferritina e della TBG.
Nei casi a presentazione acuta si osserva costantemente un'elevazione dell'ammoniemia.
Diagnosi dell'Intolleranza alle Proteine con Lisinuria
Per la definizione delle singole condizioni morbose, è necessario lo studio del profilo degli aminoacidi plasmatici ed urinari e la ricerca dell'acido orotico nelle urine.
La diagnosi si basa sull’analisi del profilo degli aminoacidi nel sangue e nelle urine; per la conferma diagnostica è necessaria l’analisi genetica.
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Trattamento dell'Intolleranza alle Proteine con Lisinuria
Il trattamento consiste in una dieta a basso contenuto di proteine, integrata con la supplementazione di citrullina (e lisina) e, quando necessario, con farmaci chelanti dell’ammonio (benzoato e fenilbutirrato).
Non esistono farmaci specifici per curare l’intolleranza alle proteine con lisinuria (IPL). È fondamentale limitare l’assunzione di proteine per ridurre l’accumulo di ammoniaca nel sangue.
Oltre ai trattamenti sintomatici, non esiste una terapia standard per la cura delle manifestazioni sistemiche infiammatorie. Tuttavia, in un paziente con grave sintomatologia, è stato dimostrato che il trapianto di midollo osseo può essere efficace. Al contrario, il trapianto di polmone è controindicato in caso di compromissione polmonare.
L’IPL può causare diverse complicanze, tra cui problemi epatici, renali, polmonari e neurologici. Queste complicanze richiedono un trattamento specifico a seconda della loro natura e gravità.
Prognosi
La prognosi dell’IPL dipende dalla gravità della malattia e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. Se non trattata, l’IPL può portare a gravi complicanze, come ritardo mentale, insufficienza epatica e morte.
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Ricerca
I meccanismi cellulari e molecolari per cui i pazienti con IPL sviluppano tali complicanze non sono ben compresi, rendendo difficile trovare trattamenti efficaci. Dati preliminari mostrano che i macrofagi dei pazienti con IPL hanno una risposta infiammatoria accentuata, legata all'attivazione di una via controllata da una proteina chiamata interferone-gamma (IFNγ). Obiettivo principale di un progetto di ricerca è dimostrare che l'IFNγ possa essere un promettente bersaglio per il trattamento della IPL. Per farlo, si testerà l'efficacia dell'emapalumab (un anticorpo che neutralizza l'IFNγ) e del ruxolitinib (un farmaco antinfiammatorio), nel ridurre l'attivazione anomala dei macrofagi IPL.