I farmaci agonisti di GLP-1 e GIP stanno rivoluzionando il trattamento dell'obesità. Disponibili anche in Italia, queste molecole si stanno dimostrando sempre più utili nel ridurre il peso e il rischio di malattie associate all'obesità.
Farmaci rivoluzionari che non devono però essere considerati come la soluzione ai chili di troppo. Non solo, ad oggi mancano ancora dati certi sulla sicurezza a lungo termine.
Come Funzionano i Farmaci Anti-Obesità?
Per comprenderlo occorre fare un passo indietro. Negli ultimi dieci anni il trattamento del diabete di tipo 2 è stato rivoluzionato dai farmaci appartenenti alla categoria degli agonisti di GLP-1. Il loro utilizzo però ha portato ad un effetto inaspettato: la capacità di favorire una significativa perdita di peso.
Questo ha spostato l'attenzione dal semplice controllo della glicemia all'impiego di questi farmaci per la gestione dell'obesità. Sia quelli per il controllo del diabete sia quelli per l'obesità agiscono principalmente sul recettore GLP-1.
Tali farmaci mimano in tutto e per tutto l'azione del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), un ormone prodotto naturalmente dal nostro corpo in risposta all'assunzione di cibo. I farmaci agonisti del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) dunque mimano l'azione di questo ormone con un triplice effetto: stimolano la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas quando i livelli di glucosio sono elevati, riducendo così la glicemia in modo glucosio-dipendente.
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Allo stesso tempo inibiscono la produzione di glucagone, un ormone che aumenta la produzione di glucosio dal fegato. Inoltre gli agonisti di GLP-1 rallentano lo svuotamento gastrico, riducendo la velocità di assorbimento dei nutrienti e agisce sul sistema nervoso centrale, in particolare sull'ipotalamo, aumentando la sensazione di sazietà e riducendo l'appetito.
Questi meccanismi combinati portano, oltre ad un miglior controllo della glicemia, ad una riduzione dell'assunzione di cibo con conseguente perdita di peso. Ma GLP-1 non è il solo ormone coinvolto.
Un altro attore protagonista del complesso meccanismo di regolazione è GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), ormone che viene rilasciato in risposta all'assunzione di nutrienti, in particolare carboidrati e grassi. Il suo principale effetto è stimolare la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas in modo glucosio-dipendente, ovvero solo quando i livelli di glucosio nel sangue sono elevati.
Quali Farmaci Sono Disponibili in Italia?
Attualmente nel nostro Paese sono due i farmaci disponibili e approvati in maniera specifica per la gestione del peso in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell'attività fisica. Il primo è il principio attivo liraglutide. Approvato da tempo per il diabete, la versione utile nei casi di obesità è commercializzato con il nome di Saxenda.
Pur essendo la stessa molecola, i due farmaci differiscono essenzialmente nel dosaggio. Il secondo farmaco disponibile, da poco approvato, è tirzepatide. In questo caso il principio attivo, commercializzato con il nome di Mounjaro, è in grado di agire sia su GLP-1 sia su GIP.
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L'elenco però potrebbe presto allungarsi con l'arrivo della semaglutide (utilizzata già per il diabete con Ozempic) commercializzata con il nome di Wegovy. In tutti i casi si tratta di farmaci già approvati per il diabete in cui viene estesa l'indicazione terapeutica e cambiato il dosaggio.
C'è un però: proprio perché molti sono stati già commercializzati per il diabete, spesso accade che alcune di queste molecole vengano prescritte off-label (fuori dalle indicazioni ufficiali) anche per l'obesità.
Vantaggi e Limiti del Trattamento
Da un punto di vista di efficacia c'è poco da dire. Questi farmaci si sono dimostrati utili nell'indurre una perdita di peso importante e clinicamente significativa, particolarmente utile per chi ha difficoltà a dimagrire solo con dieta ed esercizio fisico.
Oltre alla perdita di peso, gli agonisti del GLP-1 si sono dimostrati utili nel migliorare anche altri parametri metabolici associati al rischio di infarti ed ictus. Attenzione però a considerare i farmaci anti-obesità una facile soluzione al problema.
Innaznitutto per mantenere i risultati devono essere assunti per un periodo molto lungo. La sospensione del trattamento può infatti portare, come già documentato, ad un recupero del peso perso. Inoltre la loro efficacia può variare da paziente a paziente: non tutti rispondono allo stesso modo, e alcuni possono ottenere solo una riduzione modesta del peso corporeo.
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Inoltre è utile ricordare che la perdita di peso ottenuta con questi farmaci deve essere accompagnata da modifiche allo stile di vita, come dieta ed esercizio, per ottimizzare i risultati e garantirne la durata. Infine, dato da non trascurare, rimane il nodo del prezzo.
Monitorare gli Effetti Collaterali
C'è poi un'altra grande incognita relativa a questi farmaci, specialmente sull'utilizzo a lungo termine. Al di là dei possibili effetti collaterali -in particolare a livello gastrointestinale come nausea, vomito, diarrea e costipazione e che si manifestano soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e tendono a diminuire con il tempo- sono stati documentati effetti importanti come, ad esempio, l'aumento del rischio di sviluppare pancreatite acuta.
Un evento raro il cui nesso causale è ancora da chiarire. Alcuni studi hanno inoltre mostrato un rischio potenziale di sviluppare calcoli biliari e colecistite, specialmente in pazienti che perdono peso rapidamente. Infine rimane incerta la prescrizione nei pazienti con una storia familiare di carcinoma midollare della tiroide.
Alcuni studi sugli animali avevano evidenziato in passato un aumento del rischio di tumori della tiroide associata all'utilizzo prolungato di queste molecole. Un effetto che non è stato confermato nell'uomo ma che rende necessaria la massima prudenza.
Il Caso Mediator e i Rischi degli Anoressizzanti
Al termine di uno dei processi più importanti degli ultimi anni in Francia, il 29 marzo 2021 il laboratorio farmaceutico francese Servier è stato condannato a pagare un’ammenda di 2,7 milioni di euro per “omicidio plurimo colposo” e “frode aggravata” nello scandalo del farmaco Mediator.
Sebbene sia impossibile stabilire il numero esatto delle vittime, le stime indicano un numero compreso tra 1500 e 2100 morti nella sola Francia, cifre che negli altri paesi come l’Italia - dove il farmaco è stato venduto con il nome di Mediaxal fino al 2003 - sarebbero molto più basse poiché il suo ritiro dal mercato è avvenuto diversi anni prima.
In commercio dal 1976 al 2009, il Mediator è stato prescritto in Francia a circa 5 milioni di persone inizialmente come farmaco coadiuvante nella terapia per il diabete, ma poi usato, dopo che vennero scoperti i suoi effetti anoressizzanti, da persone sane durante le diete dimagranti.
Il suo principio attivo, il benfluorex, derivato della fenfluramina che a livello farmacologico è una sostanza anfetaminica, si è rivelato molto efficace come blocca-fame e per questo motivo utilizzato contro il sovrappeso diventando presto l’applicazione più diffusa.
Per i giudici istruttori, la presentazione del Mediator come farmaco contro l’eccesso di colesterolo e di trigliceridi e come adiuvante era “falsa e a soli fini commerciali”.
Il Mediator è simile a due altri farmaci che erano in commercio (Isomeride e Ponderal): i tre prodotti appartenevano alla stessa famiglia di molecole - l’enfluramina - derivato anfetaminico con effetto anoressizzante che agisce promuovendo il senso di sazietà, di cui i rischi per la salute sono stati documentati sin dagli anni Ottanta dall’Organizzazione mondiale della sanità.
Al contrario del Mediator, gli altri inibitori della fame prodotti dai laboratori Servier erano stati ritirati dalla vendita nel 1997 poiché potenzialmente dannosi per le valvole cardiache e possibile causa di ipertensione arteriosa polmonare.
Orlistat: Un'Alternativa per la Perdita di Peso
L'orlistat è utile contro il sovrappeso e l'obesità in quanto capace di ridurre l'assorbimento dei grassi alimentari a livello gastroenterico. L'orlistat esercita la sua azione a livello del lume dello stomaco e dell'intestino tenue, dove forma un legame covalente con il sito attivo della serina presente nelle lipasi gastriche e pancreatiche.
Si ricorda nuovamente che l'orlistat deve essere assunto nell'ambito di una dieta idonea alle condizioni di sovrappeso e obesità in cui si trovano i pazienti. Come ribadito più volte, il trattamento con orlistat deve essere associato ad una dieta idonea. Inoltre, è molto importante sapere che l'assunzione di orlistat può determinare cambiamenti in quelle che sono le abitudini intestinali del paziente, dando origine a feci grasse e oleose, conseguenza diretta del meccanismo d'azione con cui il principio attivo espleta la sua azione terapeutica.
L'orlistat può causare diversi effetti indesiderati, benché non tutti i pazienti li manifestino o li manifestino nello stesso modo. Poiché l'orlistat può ridurre l'assorbimento di alcune vitamine da parte dell'organismo, il medico può prescrivere la somministrazione di prodotti multivitaminici contenenti, in particolare, vitamine A, D, E, K.
NON prendere una dose doppia per compensare quella dimenticata. In caso di sovradosaggio da orlistat, è opportuno contattare subito il medico.
Amfetamine e Farmaci Dimagranti: Un Rischio da Evitare
Le amfetamine sono sostanze psicoattive che agiscono sull’attività dei neurotrasmettitori; i neurotrasmettitori - come dopamina, serotonina e noradrenalina - sono molecole che favoriscono la comunicazione degli impulsi tra le cellule nervose. Le amfetamine diminuiscono le sensazioni di stanchezza, fame e sonno, aumentano la capacità di concentrarsi.
Le più importanti amfetamine impiegate come farmaci dimagranti sono fenmetrazina, fenfluramina e fentermina (o phentermina); negli anni ’90 negli Stati Uniti era popolarissimo il miracoloso phen-fen, abbreviazione di phentermina + fenfluramina: si trattava due amfetamine note da molti anni, ma con la novità della loro associazione in un unico cocktail anoressizzante.
Fendimetrazina, efedrina, efedra e dex-fenfluramina sono, invece, molecole farmacologicamente simili alle amfetamine; riducono la fame stimolando il rilascio di neurotrasmettitori dall‘ipotalamo, riducendo la secrezione gastrica e aumentando il consumo energetico: dovrebbero essere usate sotto stretto controllo e per non più di tre mesi.
Un altro farmaco ritirato dal commercio per la sua pericolosità è l’Isomeride, nome commerciale della dex-fenfluramina. Anche fenfluramina e dexfenfluramina sono state tolte dal commercio - negli Stati Uniti - dove rimane libera la prescrizione di fentermina (nella foto) , ritenuta meno pericolosa degli altri farmaci a base di amfetamine, considerando che il rischio di anomalie alle valvole cardiache presente in tutti questi farmaci va dal 10% al 30%.
Il bi-tartarato di fen-dimetrazina è sicuramente più conosciuto con il suo nome commerciale di Plegine: in Italia è stato ritirato dal commercio da diversi anni, a causa dell’uso smodato, ingiustificato e improprio; attualmente la prescrizione può farla solo il medico specialista che si occupa di obesità, come prodotto galenico, e solo per brevi cicli di terapia.
La perdita di peso con l’aiuto di fendimetrazina si ha solo nei primi mesi di trattamento, dopo questo periodo l’organismo si adapta e si stabilizza il peso.
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