L'amiloidosi è un termine che indica un gruppo di malattie causate da proteine anomale. In ciascun tipo di amiloidosi, una diversa proteina, prodotta dall’organismo, acquisisce la proprietà di accumularsi in diversi organi e tessuti sotto forma di fibrille. Attualmente si conoscono 24 differenti proteine alla base della malattia che possono determinare forme sistemiche o localizzate.
Cosa sono le amiloidosi?
Le amiloidosi sono un gruppo di malattie rare, endocrine e metaboliche, piuttosto vario, causate dalla capacità di alcune proteine prodotte dal nostro organismo di cambiare la loro conformazione. Facendo questo, diventano in grado di formare sia strutture solubili tossiche, dette oligomeri, sia complessi di fibre insolubili che possono depositarsi in vari tessuti e/o organi, compromettendone la funzionalità.
Gli aggregati fibrillari vengono definiti anche depositi amiloidogenici, termine che deriva dal latino amiloideus usato per la prima volta nel 1854 da Rudolf Virchow per indicare un piccolo deposito di natura proteica dalle proprietà simili all’amido. Ad oggi, sono state identificate 42 proteine amiloidogeniche ed ognuna di esse è associata ad una specifica forma di amiloidosi.
Le amiloidosi più diffuse sono quelle centrali, come l’Alzheimer e il Parkinson, caratterizzate da depositi fibrillari a livello del sistema nervoso centrale. Meno diffuse sono invece le amiloidosi sistemiche, in cui le proteine amiloidogeniche trasportate dal sangue possono raggiungere vari organi, quali il fegato, il cuore o i reni, in cui si depositano e formano gli aggregati fibrillari.
Ad oggi sono state individuate circa 20 proteine che nell’uomo sono responsabili di amiloidosi sistemiche, come:
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- l’amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline;
- l’amiloidosi da transtiretina;
- l’amiloidosi da beta2-microglobulina, che può insorgere nei pazienti sottoposti a emodialisi per lunghi periodi.
Le amiloidosi possono essere divise anche in:
- ereditarie, meno diffuse e associate a difetti genetici che rendono capaci le proteine di aggregarsi;
- sporadiche, le forme più diffuse.
Cause dell'amiloidosi
All’origine delle amiloidosi vi è un anomalo ripiegamento strutturale di proteine autologhe e dunque appartenenti allo stesso organismo, per quanto tra loro non correlate. Finora si conoscono ben 24 diverse proteine (o peptidi) in grado di dare origine a questo materiale fibrillare. Sebbene tali proteine differiscano tra loro nella sequenza degli aminoacidi dai quali esse stesse sono composte, il loro scheletro strutturale assume sempre la medesima configurazione spaziale a “foglietto β” pieghettato.
Le cause principali dell'amiloidosi dipendono dal tipo specifico di amiloidosi in questione:
- Amiloidosi Primaria (AL): Si origina dalla produzione e dall’accumulo di proteine amiloidi anomale, chiamate catene leggere, all’interno delle cellule plasmatiche. È spesso correlata al mieloma multiplo.
- Amiloidosi Secondaria (AA): Ha origine nell’accumulo di proteine amiloidi causato da condizioni di base, in genere malattie croniche o infiammatorie, che portano a un aumento dei livelli di una proteina chiamata SAA (siero amiloide A).
- Amiloidosi Ereditaria: Deriva da mutazioni genetiche ereditate che influenzano la produzione di proteine amiloidi anormali.
- Amiloidosi Associata all’Età (senile): È più comune negli individui anziani ed è legata all’accumulo di proteine beta-amiloide nel cervello, coinvolte nella patologia della malattia di Alzheimer.
Sintomi dell'amiloidosi
I sintomi dell’amiloidosi sono dovuti ai depositi di amiloide a livello cardiaco e a livello di tutti gli altri organi. I sintomi più comuni sono una certa difficoltà alla respirazione, in particolare sotto sforzo, facile affaticabilità, ritenzione dei liquidi, con conseguente gonfiore delle gambe. Possono essere rilevati ingrossamento di fegato e milza (epato-splenomegalia), ipotensione arteriosa (talvolta molto severa fino al collasso con perdita di coscienza), scarso o assente appetito e calo del peso corporeo, alterazione della sensibilità alle mani e ai piedi e diarrea.
L’amiloidosi da catene leggere è caratterizzata da una varietà di sintomi, per lo più aspecifici, che possono rendere difficile la diagnosi. I sintomi precoci sono infatti molto generici e possono essere comuni a molte patologie:
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- spossatezza
- perdita di peso
- alterazioni della motilità gastrointestinale
- pressione eccessivamente bassa da eretti (ipotensione posturale).
Generalmente la diagnosi viene effettuata alla comparsa dei sintomi più gravi a carico dell’organo in cui si sono depositate le LC. Questi danni spesso sono irreversibili.
A seconda di quale sia l’organo colpito dalla patologia, la malattia si manifesta in maniera differente in ciascun paziente. I sintomi di questa fase, che possono comparire singolarmente o in concomitanza l’uno dell’altro, comprendono:
- insufficienza cardiaca
- disfunzioni renali
- ingrossamento del fegato e insufficienza epatica
- fragilità capillare o porpora periorbitale
- ingrossamento della lingua
- gonfiore delle ghiandole sottomandibolari
È essenziale comprendere che la sintomatologia può variare considerevolmente da individuo a individuo, in funzione del tipo e della localizzazione dell’amiloidosi. Dato che molti dei sintomi possono sovrapporsi ad altre patologie, la diagnosi accurata richiede una valutazione medica approfondita, che può includere la necessità di una biopsia dei tessuti colpiti per confermare la presenza di amiloide.
Amiloidosi cardiaca
L’amiloidosi cardiaca è una forma di cardiopatia (ovvero una patologia che colpisce il muscolo cardiaco compromettendone la funzione) causata dall’accumulo nel muscolo cardiaco di amiloide, aggregati insolubili di proteine di varia origine. L’accumulo di queste proteine, sotto forma di depositi di amiloide, altera la funzione cardiaca sia rendendo il muscolo cardiaco più rigido, sia danneggiando direttamente le cellule cardiache.
Amiloidosi ereditaria [ATTR]
E’ una condizione patologica rara dovuta alla deposizione di transtiretina, forma mutante della normale proteina del siero (secreta dal fegato deputata al trasporto degli ormoni tiroidei), come nella polineuropatia amiloide familiare (FAP). Possono essere rilevati ingrossamento di fegato e milza (epato-splenomegalia), ipotensione arteriosa (talvolta molto severa fino al collasso con perdita di coscienza), scarso o assente appetito e calo del peso corporeo, alterazione della sensibilità alle mani e ai piedi e diarrea.
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Diagnosi dell'amiloidosi
La diagnosi è complessa perché i sintomi possono essere confondenti essendo simili a quelli di altre patologie. Ne consegue che i pazienti devono rivolgersi a diversi medici, specializzati in diverse discipline, prima di ottenere la giusta diagnosi.
Le indagini iniziano già dall’ambulatorio: pochi minuti bastano per effettuare un agoaspirato di grasso periombelicale, un prelievo innocuo e di semplice esecuzione. Il campione in laboratorio è sottoposto ad una particolare colorazione che serve per evidenziare la presenza di eventuali depositi. Qualora l’agoaspirato di grasso periombelicale non porti alla diagnosi, ma persista il sospetto di amiloidosi, si può ricorrere alla biopsia di una ghiandola salivare. Anche questa procedura è semplice e poco dolorosa.
Altre indagini importanti per la diagnosi sono l’ecografia dell’addome (per vedere alterazioni del fegato e dei reni) l’ecografia del cuore e l’elettrocardiogramma e in casi selezionati la risonanza del cuore e l’elettromiografia.
Il primo passo per la diagnosi di amiloidosi consiste nell’identificazione dei depositi di amiloide mediante una specifica colorazione su un campione di tessuto (di solito grasso periombelicale). La proteina amiloidogenica viene identificata utilizzando una varietà di tecniche microscopiche, immunoistologiche e biochimiche. Insieme devono essere effettuati ad es. ecocardiogramma e/o risonanza magnetica. Importante anche l’identificazione del tipo di amiloide.
Infatti, un coinvolgimento dello stesso clone di plasmacellule è evidente nei pazienti già 4 anni prima dell’insorgenza dei primi sintomi. In aggiunta, esistono dei biomarcatori, dosabili nel sangue o nelle urine, i cui livelli si modificano ben prima della comparsa dei sintomi. I più importanti sono il NT-proBNP e l’albuminuria, rilevabili con un semplice test del sangue per valutare rispettivamente la funzionalità cardiaca e quella dei reni. È importante inoltre valutare la comparsa nel sangue di un eccesso di LC, ovvero di una popolazione monoclonale anomala.
Indagini cliniche successive comprendono una biopsia dei tessuti nei quali si sospetta la presenza di depositi di catene leggere. E’ poi consigliato effettuare in parallelo dei test genetici per distinguere le forme sporadiche di amiloidosi da quelle ereditarie.
Trattamento dell'amiloidosi
Identificare il tipo di amiloidosi e inserire il paziente in una scala di rischio è fondamentale per la terapia. La terapia deve essere adattata alle varie forme di amiloidosi, tenendo in considerazione le condizioni di base e le manifestazioni cliniche degli organi o dei distretti colpiti.
L’obiettivo terapeutico principale nella gestione di questa patologia è quello di ridurre i livelli di catene leggere circolanti mediante l’eliminazione del clone plasmacellulare anomalo. A questo proposito vengono attualmente utilizzati dei cocktail di chemioterapici, chiamati bortezomib, associati a cortisone. Di frequente questo trattamento si associa all’auto-trapianto di cellule staminali, chiamato anche trapianto autologo.
Per gli altri (pazienti a basso rischio) la terapia di elezione è rappresentata dall’autotrapianto di midollo. Si tratta di prelevare le cellule staminali del midollo osseo dopo una blanda chemioterapia e l’uso di farmaci stimolanti il midollo osseo. In un secondo momento il paziente verrà sottoposto ad una chemioterapia intensiva per azzerare le cellule del midollo comprese quelle “incriminate” e si re- infonderanno le cellule staminali, che sono in grado di ricostituire la normale popolazione cellulare in breve tempo.
Recentemente sono stati fatti straordinari progressi nella terapia delle amiloidosi sistemiche e la prognosi dei pazienti affetti da queste malattie è in continuo miglioramento. L’obiettivo principale della terapia delle amiloidosi sistemiche è rallentare o arrestare la produzione della proteina che causa il danno degli organi coinvolti. Naturalmente, i metodi per ottenere questo risultato sono diversi nei vari tipi di amiloidosi e dipendono dalla diversa proteina in causa. E’ per questo motivo che individuare con certezza e con tecniche adeguate il tipo di amiloidosi ha un’importanza fondamentale.
La terapia della ATTR si giova anche di medicinali innovativi che agiscono mediante silenziamento genico. Quando il farmaco patisiran si lega al mRNA bersaglio, particolari enzimi presenti nelle cellule aggrediscono il complesso e degradano l’mRNA.
Per i depositi di amiloide in aree isolate (amiloidosi localizzata), la radioterapia o la rimozione chirurgica del deposito di amiloide può rallentare la progressione della malattia. È anche importante attenuare i sintomi.
Ecco una tabella riassuntiva dei trattamenti per i diversi tipi di amiloidosi:
| Tipo di Amiloidosi | Trattamento |
|---|---|
| AL (Primaria) | Combinazioni di farmaci chemioterapici (bortezomib, ciclofosfamide, desametasone), autotrapianto di cellule staminali. |
| ATTR (Ereditaria) | Patisiran e vutrisiran (farmaci basati sulla tecnica della RNA interference), tafamidis e diflunisal (per prevenire il mal ripiegamento della TTR mutante). |
| AA (Secondaria) | Trattamento della patologia causale (infezione o condizione infiammatoria). |
| Senile Sistemica | Terapia di supporto alla malattia cardiaca, trapianto di cuore (in alcuni casi), tafamidis. |
| Localizzata | Radioterapia o rimozione chirurgica del deposito di amiloide. |