I progressi fatti durante i secc. XVIII e XIX nella comprensione dei principi delle modificazioni chimiche portarono alcuni scienziati (in particolare A.-L. Lavoisier, L. Pasteur ed E. Buchner) ad applicare questi stessi principi ai sistemi biologici, sottraendo in questo modo tali processi alla sfera del misticismo e iniziando così la scienza della biochimica. Si stabilì inoltre che lo svolgimento di questi processi ‛metabolici' era intimamente correlato con il fenomeno della catalisi. Le reazioni chimiche che costituiscono una via metabolica sono catalizzate ciascuna da catalizzatori biologici specifici noti col nome di enzimi.
Ricerche condotte nella prima metà di questo secolo chiarirono sia la natura chimica di queste reazioni sia la sequenza in cui esse sono organizzate in una data via metabolica. I risultati di queste ricerche sono raccolti nei testi di biochimica sotto la denominazione di ‛vie metaboliche'. Queste vie, le rappresentazioni grafiche delle quali danno spesso l'impressione di complicati schemi di impianti elettrici, possono essere considerate l'‛anatomia' del metabolismo, in quanto forniscono un'indicazione delle possibili direzioni che un particolare substrato può seguire.
Tuttavia esse non danno alcuna informazione sulla velocità delle singole reazioni e sulla modalità con cui queste velocità sono in relazione fra di loro e vengono regolate. Nondimeno anche i primi ricercatori erano a conoscenza del fatto che la velocità di almeno alcune vie metaboliche era sottoposta a controllo all'interno delle cellule viventi. Per esempio, era stato scoperto che le cellule di lievito producono più etanolo in assenza che in presenza di ossigeno, fenomeno che prende il nome di ‛effetto Pasteur'. Analogamente, fu trovato che il muscolo a riposo produce solo piccole quantità di acido lattico dal glicogeno, ma ne produce grandi quantità durante la contrazione o nel tempo immediatamente successivo.
L'assunto di questo articolo è appunto quello di considerare come le velocità dei processi metabolici sono controllate nella cellula vivente. Il chiarimento della natura dei meccanismi di controllo operanti nel metabolismo si è reso possibile solo dopo lo sviluppo di tecniche che hanno permesso il congelamento rapido di tessuti intatti, la successiva estrazione dei metaboliti e il loro dosaggio con metodi enzimatici. Notevoli contributi teorici riguardo al ruolo delle reazioni reversibili e irreversibili nel campo della regolazione metabolica sono stati recati da Krebs e da Bücher e Rüssmann.
Un'altra teoria di una certa importanza per la comprensione delle basi molecolari della regolazione metabolica è la teoria ‛allosterica'. Secondo tale teoria l'attività catalitica di certi enzimi viene modificata da metaboliti che interagiscono con l'enzima in un punto della sua molecola (‛sito allosterico') spazialmente distinto da quello che lega i substrati (‛sito catalitico').
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Gran parte della teoria presentata in questo articolo deriva dai concetti discussi dai suddetti autori, anche se nella presente trattazione viene applicato ai problemi della regolazione metabolica un criterio di studio cinetico piuttosto che termodinamico. Nondimeno i punti di vista cinetico e termodinamico sono connessi tra di loro in maniera diretta, sicché è possibile tradurre gli argomenti derivati da un tipo d'indagine nel linguaggio dell'altro. Gli autori sono convinti che gli argomenti cinetici contribuiscono maggiormente alla comprensione degli aspetti dinamici del metabolismo cellulare.
Assorbimento e Metabolismo dell'Etanolo
L’etanolo viene assorbito per diffusione a livello dello stomaco e dell’intestino tenue. La quantità assorbita dipende unicamente dal volume ingerito, quindi tutto l'alcol assunto riesce ad oltrepassare facilmente le pareti del tubo digerente e a passare nel sangue. La presenza di cibo nello stomaco, rallentando lo svuotamento gastrico, riduce la velocità di assorbimento dell’alcol.
Gli alcoli sono dei composti chimici il cui gruppo funzionale è il gruppo -OH; tra gli alcoli in particolore consideriamo lalcool etilico o etanolo che si trova in percentuali diverse nelle nostre bevande alcoliche, vino, birra, sidro e tutti i cosidetti distillati che ne contengono in percentuale di volume da 25% al 50%. In dosi moderate leffetto dellalcool è un effetto eccitatorio, mentre in quantità provoca un effetto deprimente e narcoticco ma, in tutti i casi, lalcool va smaltito e metabolizzato nelle componenti non tossiche frutto delle sue trasformazioni.
Le aldeidi sono, invece, altri composti chimici il cui gruppo funzionale è -CHO e si ottengono dagli alcoli tramite una reazione di ossidazione. L'alcool etilico viene trasformato appunto in aldeide etilica o etanale.
Letanolo è tossico per le cellule e viene, per questo, convertito, grazie all'alcool deidrogenasi nellaldeide corrispondente: l acetaldeide che è in realtà più tossica dellalcool ed il cui accumulo crea danni al sistema nervoso. Anche questa molecola viene però convertita, da un altro enzima, l'aldeide deidroigenasi, nellacetato. Questo grazie all'enzima acetato-CoA ligasi viene legato al CoA, utilizzando una molecola di ATP, in acetil-Co. Questo viene poi avviato alla biosintesi di molecole più complesse (acidi grassi) o avviato al ciclo di Krebs.
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L'ossidazione dell'etanolo per dare acetaldeide può avvenire in diversi modi. Il primo sistema è mediato da un enzima chiamato alcoldeidrogenasi (ADH) e presente, oltre che a livello epatico, anche a livello gastrico, specie negli uomini. L'ADH è in grado di ossidare anche altri alcol, compreso il metanolo, un alcol pericolosissimo per la salute umana: viene metabolizzato a formaldeide e porta a cecità.
L'alcol può essere ossidato anche dal MEOS (sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo). Nell'ossidazione da acetaldeide ad acetato interviene un altro enzima, chiamato acetaldeide deidrogenasi (ALD). Tuttavia, quando lapporto di alcol è elevato, il fegato non riesce a smaltire l'eccesso di etanolo e riversa in circolo anche l'acetaldeide, una sostanza tossica per l'intero organismo.
Va anche detto che lacetaldeide deidrogenasi e lalcool deidrogenasi si attivano a stomaco pieno, ovvero i processi digestivi ACCENDONO il funzionamento dei due enzimi e questo spiega perchè a stomaco pieno siI due enzimi sono però polimorfici: ovvero esistono più forme alleliche dello stesso gene.
Chetoacidosi Alcolica (AKA)
Alcol e digiuno sono un connubio assolutamente fatale in quanto la chetosi iniziata dal digiuno viene portata all’estremo dall’abuso di alcol. Vi è inoltre una stretta associazione con il vomito che probabilmente limita ulteriormente la ricerca o la capacità di assumere cibo e acqua da parte del paziente, alimentando così un circolo vizioso. È verosimile però che il vomito possa essere un semplice meccanismo di compenso allo sviluppo dell’acidosi metabolica tramite l’eliminazione gastrica di idrogenioni (a volte la risposta è talmente esagerata che può essere presente una concomitante alcalosi metabolica ed un pH ematico alcalino).
Si ritiene che, al pari della chetoacidosi diabetica (DKA), la produzione di chetoni sia legata ad un aumento della lipolisi e liberazione di acidi grassi liberi legata ai bassi livelli di insulinemia, connessi al digiuno, e all’aumento di ormoni contro-regolatori quali adrenalina, cortisolo e glucagone (condizioni di stress come la sepsi possono accentuare questo processo). L’aumento del rapporto NADH/NAD, che avviene normalmente in corso di scorpacciata di alcol, diverge inoltre il metabolismo del piruvato verso il lattato ed inibisce la gluconeogenesi.
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In assenza di sepsi grave, crisi epilettiche, deficit di tiamina o insufficienza epatica è difficile però lo sviluppo di severa acidosi. È presente un peggioramento dello stato di coscienza in assenza di deficit neurologici focali. Sono solitamente presenti nausea, vomito e dolore addominale.
Inoltre è ben saldo in letteratura che anche nella chetoacidosi alcolica con severa acidosi metabolica, al pari di altre condizioni cliniche come DKA, assunzione di alcoli tossici o acidosi lattica da metformina, può essere presente cecità, reversibile nella maggior parte dei casi.
Diagnosi e Differenze con la Chetoacidosi Diabetica
Solitamente è presente acidosi metabolica ad elevato Anion Gap anche se più spesso il disturbo è misto (doppio o triplo), potendo coesistere sia un’alcalosi metabolica che respiratoria. Disionie come ipokalemia, ipomagnesemia e iponatremia sono anch’esse di comune riscontro. L’osmolalità sierica può essere elevata a causa degli elevati livelli di etanolo, chetoni e loro metaboliti. La presenza di ipoglicemia può essere associata alla presenza di ridotte scorte di glicogeno o ridotta gluconeogenesi. Solitamente però la glicemia si presenta normale o alta. Come sarà noto ai più questo test è in grado di rilevare l’aceto-acetato ma non il beta-idrossibutirrato.
Teoricamente la diagnosi di chetoacidosi alcolica è confermata dalla presenza di elevati livelli di etanolo. Molto spesso però l’accesso del paziente in PS è tardivo, anche a due o tre giorni dall’ultima assunzione di etanolo, tanto che le concentrazioni di etanolo possono essere normali. La diagnosi dovrà basarsi sulla fiducia che noi riponiamo di volta in volta nell’anamnesi e sulla assenza di stimmate di diabete.
Umpierrez ha pubblicato uno studio sul Journal of Critical Care nel 2000 in cui ha confrontato il profilo metabolico di 12 pazienti con DKA e 8 pazienti con AKA. I livelli di glicemia nei pazienti con DKA erano nettamente superiori rispetto ai pazienti con AKA (576 vs 118 mg/dl), mentre i rapporti acido betaidrossibutirrico/aceto-acetato e lattato/piruvato erano nettamente più bassi nei pazienti DKA (rispettivamente 3:1 vs 7:1 e 11:1 vs 19:1) a sottolineare una maggiore produzione di acido-betaidrossibutirrico (che ricordo non è rilevato con i comuni stick) e lattati nel gruppo AKA.
Trattamento
La terapia si basa essenzialmente sull’idratazione, sulla somministrazione di glucosio ev (Glucosio 5% più che sufficiente) e sulla correzione delle disionie (ipokalemia, ipomagnesemia ed ipofosfatemia) tramite somministrazione dell’elettrolita ‘mancante’. Attenzione particolare dovrebbe essere posta alla possibile presenza di una cardiomiopatia alcolica (che altro non è che una cardiomiopatia dilatativa esotossica) che potrebbe limitare l’apporto di liquidi.
Ruolo importante in questa fase lo ha la tiamina, in particolare nei pazienti con storia di alcolismo cronico e malnutrizione. La Tiamina, questa illustre sconosciuta, è cofattore di diversi enzimi tra cui piruvato deidrogenasi ed alfa-chetoglutarato deidrogenasi. La carenza di tiamina, tramite una serie di meccanismi che neanche mi immagino, ha due conseguenze:
- Ridotto utilizzo di glucosio a livello cerebrale
- Accumulo, a causa di un deficit dell’attività dell’alfa-chetoglutarato deidrogenasi, di glutammato a livello cerebrale
Viene da se che trovarsi in una condizione in cui vi è tanto glutammato che stimola neuroni incapaci di utilizzare correttamente il glucosio disponibile possa portare solamente ad un danno eccito-tossico. È questo il motivo per cui in pazienti a rischio di deficit di Tiamina è fondamentale somministrare l’enzima im o ev (Tiamina 100 mg im o ev) prima di somministrare glucosio ev.
ACIDOSI LATTICA INDOTTA DA ETANOLO: La descrizione del più giovane paziente con acidosi metabolica indotta da etanolo lo troviamo sul giornale ufficiale della società Giapponese di Pediatria. In questo case report viene descritta una grave intossicazione acuta da etanolo in un bimbetto di 15 giorni di vita avvenuta a causa di una erronea diluizione del latte in polvere con sake (c’è proprio da dirlo: cose dell’altro mondo!).
Fermentazione Alcolica
La fermentazione consiste in una serie di reazioni che si attuano nel citoplasma in assenza di ossigeno. Il prodotto della glicolisi, l'acido piruvico, viene trasformato in etanolo oppure in un acido organico, il più comune dei quali è l'acido lattico. L'acido piruvico in pratica funge da accettore di elettroni al posto dell'ossigeno, perché in questo modo permette al NADH di riossidarsi a NAD+.
Nel caso in cui i prodotti della fermentazione sono costituiti da etanolo ed anidride carbonica, si parla di fermentazione alcolica; se il prodotto della fermentazione è l'acido lattico si parla di fermentazione omolattica o semplicemente lattica. Avete presente quella patina biancastra presente sugli acini dell'uva? Non è polvere, o meglio non solo, ma è presente anche una certa quantità di lieviti, organismi unicellulari eucarioti appartenenti alla divisione Ascomycota.
Sono organismi in grado di attuare sia un metabolismo aerobico sia anaerobico: per tale motivo vengono anche definiti anaerobi facoltativi. Reazione complessiva della fermentazione alcolica (compresa la glicolisi) C6H12O6 + 2ADP + 2Pi → 2CH3CH2OH + 2CO2 + 2ATP Come si vede il guadagno di ATP è ridottissimo: solo due molecole.
Questa reazione avviene sia in alcuni tipi di cellule batteriche (Streptococchi, alcuni Lattobacilli) che in alcune cellule animali (i globuli rossi, che sono privi di mitocondri, oppure le cellule del tessuto muscolare, quando è sotto sforzo e quindi va facilmente in debito di ossigeno). Come si può notare la fermentazione lattica è reversibile: verso destra consiste in una riduzione, verso sinistra è una ossidazione. Il trucco per liberare più rapidamente le cellule muscolari dall'accumulo di acido lattico, che è tossico per le cellule e quindi provoca crampi dolorosi è quello di far lavorare i muscoli sottoponendoli ad una leggera attività aerobica.
Etanolo e Organismo
Quando si beve birra, vino, o liquori, il metabolismo dell'etanolo contenuto in queste bevande diventa la priorità del vostro organismo. L’etanolo scombussola un po la vita del povero epatocita, diciamolo. inibizione della beta ossidazione degli acidi grassi e stimolo della sintesi dei trigliceridi, che si riflette sull’aumento delle VLDL e ne determina il deposito nel fegato (steatosi alcoolica), oltre che l’aumento della loro concentrazione plasmatica.
Un'eccellente review fatta da Matthew J. Barnes e pubblicata nel numero di giugno 2014 di Sports Medicine, mostra alcune regole molto chiare quando si tratta di alcol e mette in evidenza diversi studi da conoscere. In uno studio, Barnes diede ad alcuni soggetti 1g / kg di alcool o un volume uguale di una bevanda analcolica. Entrambi i gruppi sono stati ricontrollati 36 e 60 ore dopo l'allenamento in termini di resistenza a isometrica (holding), concentrica, eccentrico, contrazioni. Ma Barnes ha fatto uno studio simile in cui ha paragonato il gruppo a 1g/kg di consumo di alcool con un secondo gruppo che ne assumeva 0.5g / kg.
Quando arriviamo all’alcool e alla perdita di grasso, le cose si fanno un po’ più complicate. E’ anche costoso energicamente. Quando carboidrati o grassi sono sostituiti caloria per caloria con l'alcool, non c'è nessun effetto di deposizione di grasso. Un'altra cosa a cui dobbiamo fare attenzione è l'impatto dell’alcol sull’assunzione di cibo. Questo impatto sull’appetito può variare con il tipo di alcol consumato.
La birra è amara e composti amari stimolano il rilascio di GLP-1, che è un composto che sopprime la fame. La birra sembra anche ridurre il cortisolo nel breve periodo, in dosi moderate-basse. Dosi più elevate possono avere l'effetto opposto. Uno studio sulla rivista Pharmacology, Biochemistry & Behavior della Dr. La birra abbassa il cortisolo e ha un effetto di soppressione dell'appetito a breve termine. Il vino rosso aumenta il cortisolo abbastanza rapidamente e stimola l'appetito troppo velocemente. Il vino bianco è risultato simile alla birra. Gli effetti sembrano dipendere dalla quantità e dal contesto in cui l'alcol è consumato. Anche in questo caso, il livello di soglia è di 0.5g / kg.
Il consumo di alcol dopo l'esercizio fisico coi pesi abbassa decisamente i livelli di testosterone. Ovviamente un intero libro potrebbe essere scritto su questo argomento. Quando l'alcool viene ingerito durante i pasti, evitate carboidrati e grassi. Evitate le bevande miste.
Tabella Comparativa: DKA vs AKA
| Caratteristica | Chetoacidosi Diabetica (DKA) | Chetoacidosi Alcolica (AKA) |
|---|---|---|
| Glicemia | Elevata (tipicamente > 250 mg/dL) | Normale o bassa (spesso < 200 mg/dL) |
| Rapporto β-idrossibutirrato/acetoacetato | Basso (circa 3:1) | Alto (circa 7:1) |
| Lattato/piruvato | Basso (circa 11:1) | Alto (circa 19:1) |
| Etanolo nel sangue | Assente | Può essere presente, ma spesso normale |
| Anamnesi | Diabete noto o sospetto | Abuso di alcol e digiuno |
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