La Metformina è un farmaco ipoglicemizzante attivo per via orale utilizzato nel trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente, noto anche come diabete di tipo 2. La metformina rappresenta nella maggior parte dei pazienti la terapia farmacologica di prima scelta nel diabete di tipo 2, da sola o in associazione ad altri anti-iperglicemizzanti orali o iniettivi, quando le modifiche dello stile di vita (alimentazione ed attività fisica in primis) non siano sufficienti.
In alcuni casi, la metformina viene utilizzata anche nel diabete di tipo 1, in associazione all’insulina.
Meccanismo d'Azione della Metformina
Il suo principale meccanismo d’azione consiste nella riduzione della produzione epatica di glucosio e nel miglioramento della sensibilità all’insulina, facilitando l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule muscolari.
Per quanto riguarda il diabete, la metformina riduce la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi) e il suo assorbimento intestinale e soprattutto svolge un significativo effetto insulino-sensibilizzante nelle persone che soffrono di diabete tipo 2, cioè fa sì che l’insulina funzioni meglio e questo si innesta perfettamente nella patogenesi del diabete mellito tipo 2.
Quando la metformina è in circolo fa sì che ci sia una minore necessità di insulina e quindi quella che c’è diventa sufficiente.
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La metformina svolge i suoi effetti benefici nel diabete tipo 2 anche con numerosi altri meccanismi; per esempio, modulando lo stress ossidativo che nel soggetto con diabete, obesità o altre malattie croniche è costantemente più elevato.
Oltre all’azione insulino-sensibilizzante, alla metformina sono state attribuite e documentate numerose altre attività.
Efficacia e Sicurezza della Metformina
La terapia a base di Metformina risulta perlopiù ben tollerata.
Questa raccomandazione è basata sull’efficacia, sicurezza e tollerabilità dimostrata dalla metformina in numerosi studi clinici.
La metformina è quasi sempre il primo farmaco con cui si inizia una terapia farmacologica orale nella persona con diabete tipo 2 (DT2), associata a un miglioramento del proprio stile di vita che contempli una dieta sana e la pratica regolare di un’attività fisica moderata.
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La terapia con metformina è raccomandabile sin dalla diagnosi di diabete e, quando ben tollerata, deve sempre accompagnare tutte le scelte terapeutiche successive, inclusa l’insulina.
La metformina rappresenta un farmaco evergreen, ancora attuale perché oltre a impedire molto bene l’aumento della glicemia (iperglicemia), - tra l’altro in questo senso è uno dei farmaci più efficaci in termini di riduzione dell’emoglobina glicata e senza il rischio di episodi di ipoglicemia -, svolge anche altri effetti extraglicemici.
Effetti Collaterali e Controindicazioni
L'assunzione di questo farmaco risulta associata alla comparsa di effetti collaterali soprattutto a carico dell'apparato gastro-intestinale, con nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell'appetito. Questi effetti tendono a diminuire con il tempo e possono essere ridotti assumendo il farmaco con i pasti.
L'uso di metformina è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno dei suoi eccipienti.
Acidosi lattica: Complicanza molto rara ma grave, caratterizzata da sintomi come affaticamento estremo, respiro corto, ipotermia e dolori muscolari.
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Deficit di vitamina B12: L’uso prolungato di metformina può ridurre l’assorbimento della vitamina B12, con il rischio di anemia e neuropatia periferica.
La metformina è sconsigliata in caso di insufficienza renale avanzata, insufficienza cardiaca o respiratoria e/qualsiasi condizione di ipossia per il rischio di acidosi lattica.
Per questo motivo si consiglia di interrompere temporaneamente la somministrazione il giorno precedente e durante l'uso di mezzi di contrasto radiografici per via endovenosa.
Per quanto riguarda i pazienti con insufficienza renale cronica si consiglia di ridurre la dose massima a 1500 mg al dì se eGFR <60 ml/min/1,73 m² e di interrompere la metformina se eGFR <30 ml/min/1,73 m². Evitare di iniziare la metformina se eGFR <45 ml/min/1,73 m2.
Utilizzo della Metformina in Gravidanza
L'utilizzo della Metformina durante al gravidanza è ammesso, dal momento che diversi studi ne hanno dimostrato il buon profilo di sicurezza sulla salute del feto.
L’uso della metformina in gravidanza deve essere attentamente valutato dal medico, poiché alcuni studi suggeriscono che possa essere sicura, ma il suo impiego è generalmente riservato a casi selezionati.
In caso di diabete in corso di gravidanza, la metformina viene raccomandata come alternativa all’insulina, previa valutazione dello specialista.
Sappiamo che il farmaco non determina un aumento della secrezione di insulina quindi la sua azione NON è legata al pasto (e non mette neppure a rischio di episodi di ipoglicemia). Si può quindi assumerla prima, durante o dopo il pasto.
Altri Usi della Metformina
Inoltre, il suo utilizzo si estende anche alla prevenzione del diabete, alla gestione della PCOS e al miglioramento del profilo metabolico. Tuttavia, il trattamento deve essere monitorato attentamente per prevenire effetti indesiderati e interazioni farmacologiche.
Nella pratica clinica, la metformina viene utilizzata anche ‘off-label’ (cioè fuori dalla indicazione di scheda tecnica come farmaco antidiabetico) in condizioni quali la Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS), con o senza diabete.
La Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) è un disturbo endocrino complesso che colpisce il 5-10% delle donne in età fertile.
La metformina concorre a proteggere dal rischio cardiovascolare (che aumenta nel tempo se l’iperglicemia non viene mantenuta sotto controllo), favorisce la perdita di peso corporeo (soprattutto quando viene usata al dosaggio di 2-3 g al giorno) e - secondo numerosi studi, alcuni ancora in corso - ha un ruolo nel miglioramento della prognosi sul rischio di cancro come trattamento associato alla terapia antitumorale.
Testata sul metabolismo dell’osso, la metformina ne migliora la qualità e riduce il rischio di fratture in pazienti con diabete tipo 2.
Ulteriori studi sono in corso in questi ambiti e in altri (per esempio invecchiamento e longevità, neuroprotezione, infiammazione).
A dosi elevate, fra due e tre grammi al giorno, la metformina svolge anche un effetto anoressizzante e questo fa sì che possa essere utilizzata per aiutare le persone a perdere peso anche se da solo tale effetto del farmaco non è sufficiente.
La Metformina e la Prevenzione del Diabete
In molti casi, la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 è preceduta da una fase cosiddetta di “pre-diabete” (anche se il termine non è correttissimo) del tutto asintomatica, caratterizzata da livelli di glucosio nel sangue lievemente superiori alla norma, ma non così elevati da determinare una formale diagnosi di diabete conclamato e, in genere, da livelli superiori di insulina nel sangue provocata da precoce insulino-resistenza.
È verosimile, quindi, che agire precocemente nella fase di pre-diabete consenta di rallentare la progressione del diabete tipo 2 e delle sue complicanze.
A questo proposito, la metformina è stata utilizzata in uno studio a lungo termine che si chiama Diabetes Prevention Program [Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPP/DPPOS)] per valutare se fosse stata in grado di prevenire lo sviluppo di diabete quando somministrata in persone ad alto rischio di manifestarlo quindi con una glicemia borderline per la diagnosi di diabete.
Metformina e Vitamina B12
Dall’analisi della letteratura è emerso però che nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine, è stata osservata una diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12.
Una diminuzione della vitamina B12 si presenta in circa il 20% dei pazienti anziani.
La deficienza di cobalamina (vit. B12) è associata a sintomi come neuropatie periferiche (35%), confusione e demenza (30%), disordini ematologici come anemia, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia [2].
Dosaggio e Somministrazione
La metformina è disponibile in compresse a rilascio immediato o prolungato e deve essere assunta per via orale.
La dose terapeutica è di 1500-3000 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni.
Per ridurre i disturbi gastrointestinali (soprattutto diarrea) è consigliabile iniziare con 500- 1000 mg al giorno da aumentare lentamente nelle successive settimane.
L’effetto sulla glicemia inizia rapidamente nel giro di pochi giorni anche se l’efficacia massima viene raggiunta nel giro di 2-3 mesi.
Interazione con Altri Farmaci
Quando la monoterapia con metformina non è sufficiente, viene associato un altro farmaco ipoglicemizzante tra i più recenti (analoghi del GLP-1, inibitori di SGLT-2 o inibitori del DPP-4) o insulina sulla base del profilo del paziente.
Nei pazienti con rischio cardiovascolare, scompenso cardiaco o malattia renale (microalbuminuria) la metformina viene sempre più spesso associata ad altri farmaci antidiabetici (GLP-1 analoghi, SGLT-2 inibitori) precocemente se non dal momento della diagnosi di diabete tipo 2, non tanto per ridurre ulteriormente la glicemia, quanto per proteggere la persona con diabete dal rischio di ulteriori eventi.
Nel diabete di tipo 2, la metformina può essere combinata con tutti gli altri farmaci non-insulinici (in particolare con i GLP1 agonisti e le gliflozine) perché il suo effetto è indipendente e sommatorio a quello degli altri farmaci.
È assolutamente indicata anche in combinazione con la terapia insulinica basale perché permette di raggiungere un adeguato controllo glicemico con una minore dose di insulina, grazie alla sua azione di riduzione della produzione epatica di glucosio.
Tabella Riassuntiva degli Effetti della Metformina
| Effetto | Meccanismo | Benefici |
|---|---|---|
| Riduzione della produzione epatica di glucosio | Inibizione della gluconeogenesi | Miglioramento del controllo glicemico |
| Aumento della sensibilità all'insulina | Facilitazione dell'assorbimento del glucosio da parte delle cellule muscolari | Riduzione della resistenza all'insulina |
| Effetti extraglicemici | Modulazione dello stress ossidativo | Protezione cardiovascolare, potenziale miglioramento della prognosi nel cancro |
| Effetto anoressizzante (a dosi elevate) | Meccanismo non completamente chiarito | Aiuto nella perdita di peso |
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