Con un'aspettativa di vita media di 85 anni e un'età di ingresso in menopausa di 52 anni, le donne trascorrono in media 30 anni senza la protezione degli estrogeni su cuore e ossa.
Menopausa e Diabete: Un'Interazione Complessa
Nelle donne sane il sistema ormonale funziona in un complesso equilibrio. Ma nelle donne con diabete il calo degli estrogeni porta a molte 'note stonate'.
La menopausa è un processo fisiologico caratterizzato dalla diminuzione dei livelli di ormoni sessuali. La produzione di estrogeni è piuttosto veloce, quella degli androgeni è più lenta, determinandone un livello più elevato in circolo.
Allo stesso tempo, un diabete preesistente influenza la funzione ovarica. Nelle donne che hanno sviluppato il diabete in età adulta, l'aumento di peso potrebbe posticipare l'età della menopausa. Le donne con diabete di tipo 1 avevano un’età più avanzata al menarca ma più giovani alla menopausa naturale, sperimentando 2,5 anni riproduttivi in meno rispetto a quelle senza diabete.
La ricerca non ha dimostrato una relazione diretta tra la menopausa e lo sviluppo del diabete di tipo 2. Tuttavia il declino dei livelli di estrogeni, può portare ad un aumento di peso con riduzione della massa magra e innesco della resistenza all’insulina che predispone alla malattia.
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Il diabete preesistente può peggiorare i sintomi della menopausa. I livelli elevati di glucosio nel sangue, aumentano il rischio di infezioni, come il rischio maggiore di infezioni del tratto urinario (UTI) e infezioni vaginali a causa dei bassi livelli di estrogeni.
La terapia ormonale (HT) funziona integrando gli estrogeni e altri ormoni che diminuiscono durante la menopausa. È stato dimostrato che l’assunzione di una supplementazione di estrogeni può ridurre i livelli di glicemia a digiuno agendo sull’insulino-resistenza e sul grasso viscerale. Entrambe le condizioni interagiscono insieme come fattori di rischio per malattie cardiovascolari e osteoporosi.
La patologia cardiovascolare è 2 volte più comune nelle pazienti con diabete rispetto quelle sane. La menopausa è lo spartiacque del rischio cardiovascolare femminile comportando un peggioramento totale del profilo di rischio. Durante la menopausa, i cambiamenti ormonali determinano un aumento dell’infiammazione e favoriscono l’insorgenza di aterosclerosi, già presente di per sé nella malattia diabetica.
L’intervento sullo stile di vita dovrebbe essere la pietra angolare del trattamento delle donne con T2DM in menopausa. È importante prestare attenzione al peso corporeo, seguire indicazioni nutrizionali cliniche specifiche e fare esercizio fisico regolare. Il fumo rappresenta un importante fattore di rischio per molte malattie associate alla menopausa e all’invecchiamento.
Gestione dei Sintomi della Menopausa nelle Donne con Diabete
La menopausa è il processo naturale di arresto permanente del ciclo mestruale di una donna. Gli anni che precedono la menopausa sono chiamati transizione menopausale o perimenopausa. Questo periodo contrassegnato da cambiamenti del corpo e sintomi spiacevoli può essere difficile e può rendere complicata la gestione del diabete e della glicemia.
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Durante la perimenopausa, i livelli naturali di estrogeni e progesterone del corpo fluttuano molto più di prima. Le ovaie producono sempre meno estrogeni mentre il corpo si prepara lentamente a smettere di rilasciare definitivamente gli ovuli. I valori della glicemia in menopausa tendono ad essere meno stabili. I sintomi della perimenopausa spesso includono disturbi del sonno, principalmente a causa di sudorazione notturna, vampate o brividi.
A causa delle fluttuazioni ormonali e della glicemia, è abbastanza comune per le donne aumentare di peso durante la transizione menopausale. Le donne in menopausa con diabete mellito sono generalmente soggette a maggiori rischi per la salute. Allo stesso modo, le fluttuazioni dei valori della glicemia in menopausa possono andare a peggiorare eventuali problemi di salute durante questo periodo.
È fondamentale fare attenzione ai segni della perimenopausa, annotarli e cercare delle ricorrenze. Quando si soffre di diabete e si è in menopausa, è fondamentale condurre uno stile di vita sano per garantire una buona gestione del diabete ed evitare complicazioni per la salute.
Per gestire i valori della glicemia in menopausa, è essenziale concentrarsi su abitudini alimentari sane e fare esercizio fisico regolare (2-3 volte a settimana). La terapia ormonale (HT) può sostituire la diminuzione dei livelli ormonali nel corpo e alleviare i sintomi. È importante chiedere supporto, sia psicologico che medico, quando se ne sente il bisogno.
Secondo la dottoressa Stephanie Faubion, le donne che sviluppano il diabete di tipo 1 o di tipo 2 in giovane età hanno maggiori probabilità di entrare in menopausa prima rispetto ad altre donne.
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Il Ruolo della Metformina
È di queste ultime 2 settimane la importante ed interessante notizia che prendere la metformina fa ancora più bene di quanto si potesse pensare. Di fatto già dare la metformina a chi ha problemi metabolici di iperinsulinemia fa bene ma fa ancor più bene nel lungo termine. Nelle pazienti trattate a lungo termine con metformina l’incidenza di patologia neoplastica in genere è considerevolmente ridotta.
Secondo questi dati (1-3) l’uso della metformina ridurrebbe fino anche al 40% l’incidenza dei tumori. Leggendo questi lavori si capisce in modo preciso che chi ha pensato questi studi ha profondamente analizzato le potenzialità del trattamento.
Di fatto la metformina non è una terapia per tutti, sicuramente è il trattamento per tutti i pazienti con diabete di tipo 2, ma nel nostro mondo “ginecologico” la metformina rappresenta una sorta di terapia eclettica per risistemare il mondo endocrino in specie per le pazienti in sovrappeso e con PCOS in cerca di cicli ovulatori e quindi di gravidanza. La metformina è una terapia che funziona bene e da una grossa mano solo se la paziente ha un disturbo su cui la metformina può lavorare per risolverlo o migliorarlo.
A cosa sia dovuto questo effetto anti-oncogeno della metformina non è ancora ben chiaro ma delle ipotesi si possono avanzare. I dati della letteratura documentano che in vitro la metformina è antiproliferativa, antimitotica e proapoptotica.
Probabilmente chi ha una iperinsulinemia ha un elevato grado di spinta funzionale dovuta ad una alto livello di fattori di crescita tissutali, tra cui la stessa insulina, un fenomeno che a lungo termine può esporre non solo al diabete in età adulta e/o avanzata ma anche a una risposta mitotica aberrante fino allo sviluppo di un ceppo cellulare oncogeno in certi organi. In questi pazienti un trattamento con un farmaco che riduce la iperinsulinemia, come la metformina, è probabilmente l’arma che arresta tali fenomeni.
La metformina rappresenta la terapia farmacologica di prima scelta nel diabete di tipo 2, da sola o in associazione ad altri antidiabetici, quando le modifiche dello stile di vita (alimentazione e attività fisica in primis) non siano sufficienti.
Oltre all’azione ipoglicemizzante, alla metformina sono state attribuite e documentate numerose altre attività come il miglioramento dell’assetto metabolico e della funzione dell’apparato riproduttivo nelle donne con Sindrome dell’Ovaio Policistico.
Alcuni studi osservazionali, già in passato, hanno anche sostenuto un effetto protettivo della metformina nelle donne con diabete di tipo 2 associato al tumore al seno, senza tuttavia arrivare a evidenze conclusive. Tali evidenze sono state di recente documentate con maggiore chiarezza da Tang GH e colleghi, un gruppo internazionale di ricerca, di cui fa parte anche l’Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena di Roma che sollecita studi clinici ad hoc.
La metformina presenta un eccellente profilo di sicurezza e può essere somministrata anche in associazione a molte delle terapie antitumorali senza interazioni ad oggi conosciute.
Negli ultimi anni, il ruolo della metformina nella terapia antitumorale è stato ampiamente studiato in ambito pre-clinico; sono stati ipotizzati diversi effetti diretti del farmaco, per esempio un’azione inibente la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali ed effetti indiretti, mediati dalla sua azione ipoglicemizzante, dalla capacità di ridurre i livelli circolanti di insulina e lo stato infiammatorio caratteristico dei pazienti con diabete di tipo 2.
Tang GH e colleghi, 2018 hanno condotto una revisione sistematica della letteratura disponibile fino al novembre 2016, per valutare l’effetto della metformina sull’incidenza del cancro al seno e sulla mortalità per tutte le cause in donne con diabete di tipo 2. Al termine della valutazione, i ricercatori non hanno rilevato alcuna associazione significativa tra l’assunzione di metformina e la frequenza di comparsa di tumore al seno, mentre si è evidenziata una riduzione del 45% del rischio di decesso da qualsiasi causa.
Gli Autori sottolineano come, mentre non è stato osservato alcun effetto di metformina sull’incidenza del cancro al seno, i risultati preliminari ne documentino il potenziale effetto nel migliorare la sopravvivenza globale delle donne con diabete di tipo 2 affette da tumore al seno e per questo auspicano che vengano condotti studi clinici appropriati per approfondire il ruolo della metformina nella prognosi e nella riduzione del rischio di tumore alla mammella in pazienti con diabete di tipo 2.
Metformina e Sindrome dell'Ovaio Policistico (PCOS)
La Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) è una delle più comuni endocrinopatie nelle donne in età riproduttiva, caratterizzata da irregolarità mestruali, iperandrogenismo e dalla presenza di ovaie policistiche o micropolicistiche. Questa condizione, che colpisce circa il 10% delle donne, è spesso associata a disfunzioni metaboliche come l’insulino-resistenza, ad aumento di peso e grasso viscerale e ad un aumento del rischio di sviluppare diabete di tipo 2.
La metformina è un biguanide che agisce principalmente riducendo la liberazione epatica di glucosio e riducendone l’assorbimento intestinale e aumentando la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici (si riduce il fenomeno chiamato insulino-resistenza).
Una delle sfide principali per le donne con PCOS è l’infertilità dovuta all’anovulazione. La PCOS è spesso associata a sovrappeso o obesità, che a loro volta aggravano l’insulino-resistenza.
Il dosaggio di metformina per il trattamento della PCOS varia in base alle caratteristiche individuali della paziente. Solitamente, si inizia con dosi basse per minimizzare gli effetti collaterali gastrointestinali, come nausea e diarrea, che sono comuni nei primi giorni di trattamento. La dose viene poi gradualmente aumentata fino a raggiungere il dosaggio terapeutico ottimale, che può variare da 1500 mg a 2000 mg al giorno.
Sebbene la metformina sia generalmente ben tollerata, non è priva di controindicazioni. Non è raccomandata in pazienti con insufficienza renale significativa, insufficienza epatica o acidosi lattica. Può, soprattutto all’inizio, dare fastidiosi sintomi intestinali come diarrea e flautolenza.
La metformina rappresenta una risorsa terapeutica preziosa per le donne con PCOS, soprattutto per quelle che presentano insulino-resistenza e rischi metabolici associati. Il suo utilizzo, combinato con un adeguato stile di vita, può contribuire significativamente al miglioramento dei sintomi clinici e alla qualità della vita delle pazienti.
Menopausa e Sindrome Metabolica
La menopausa è accompagnata da un calo significativo degli estrogeni dando origine alla sindrome climaterica; questa è caratterizzata da vampate di calore, sudorazioni notturne, disturbi dell’umore e del sonno, osteoporosi e vulvovaginite atrofica. Il calo estrogenico è responsabile anche di alcuni disordini metabolici come aumento di peso, ipercolesterolemia e insulino-resistenza.
Tutte le donne in menopausa vedono un aumento dei parametri tipici della sindrome metabolica quali insulino-resistenza, pressione sanguigna (sistolica e diastolica), livelli di trigliceridi e aumento del BMI. Associata alla menopausa si registra anche un aumento della circonferenza vita, della glicemia a digiuno, dei trigliceridi e della pressione sanguigna insieme ad un livello ridotto di HDL.
Se 3 di questi 5 valori sono alterati allora siamo di fronte ad un paziente con sindrome metabolica. In Europa la prevalenza di sindrome metabolica negli adulti è del 20-25%; per le donne in postmenopausa, la prevalenza è stata stimata tra il 30 e il 50% dei soggetti, rappresentando un importante fattore di rischio cardio vascolare importante.
L’obesità addominale è considerata un parametro cruciale nella sindrome metabolica e si verifica da 3 a 5 volte più spesso nelle donne in menopausa rispetto a quelle in premenopausa. Anche la resistenza all’insulina è una componente fondamentale della sindrome metabolica; questo parametro si altera sempre nelle donne in menopausa aumentando in questo modo anche il rischio di diabete di tipo 2.
L’incidenza della sindrome metabolica nelle donne in menopausa sembrerebbe dovuto alla riduzione degli estrogeni che la caratterizzano. Questo dato viene confermato da diversi studi che hanno dimostrato come nella donna con menopausa chirurgica, indipendentemente dall’età, si abbia un aumento del rischio di sindrome metabolica addirittura superiore alle donne in menopausa fisiologica.
I risultati confermano che il trattamento ormonale sostitutivo riduce i trigliceridi e la pressione sanguigna, soprattutto per l’estradiolo.
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS)
Gentile signora, la risposta è un sereno e rassicurante sì, senza incertezze. Ben tre studi poderosi americani - noti come “Women’s Health Initiative” (WHI), “Nurses’ Study” (sulle infermiere americane) ed “HERS” (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study) - condotti su migliaia di donne hanno dimostrato che la terapia ormonale riduce dal 20 al 35% la comparsa del diabete e ne rallenta significativamente la progressione.
Le ragioni sono molteplici. Gli estrogeni, assunti subito dopo l’inizio della menopausa, come sarebbe il suo caso, possono dare un sostanziale aiuto alla salute, rallentando la comparsa e la gravità dei sintomi e dei danni organici causati dalla carenza estrogenica. Hanno una sostanziale azione anti-infiammatoria, a dosaggi costanti. In più sono amici dell’insulina e, a basso dosaggio (come è quello delle terapie ormonali), ne facilitano l’utilizzo nei tessuti periferici.
Insulino-Resistenza e Rischio di Cancro Ginecologico
Nell’articolo pubblicato sull’American Journal of Cancer Research nel 2016, i ricercatori concludono che la prevalenza di carcinoma mammario, carcinoma ovarico ed endometriale, sia in pre- che post-menopausa, è maggiore nelle donne con insulino-resistenza rispetto alle donne che non mostrano questa caratteristica.
In ambito ginecologico risulta importante conoscere la storia metabolica della paziente in modo da poter effettuare una prevenzione mirata. Precedenti studi avevano dimostrato che le donne diabetiche hanno un maggiore rischio di sviluppare tumori femminili; l’insulino-resistenza, e il livello elevato di insulina nel sangue che ne consegue, potrebbero stimolare la proliferazione cellulare e inibire l’apoptosi, contribuendo così alla promozione del tumore e alle metastasi.
Inoltre, nelle donne, la condizione di insulino-resistenza genera a sua volta, mediante diversi meccanismi di autoregolazione, una sovrapproduzione di ormoni sessuali come gli estrogeni che contribuirebbe alla neoformazione e al mantenimento di tumori ormono-sensibili quali quello della mammella e dell’endometrio. Nell’analisi effettuata si è dimostrato che non è necessario sviluppare patologie metaboliche come il diabete mellito per aumentare questo rischio, ma basta avere una insulino-resistenza anche non patologica per innescare questi pathway.
Tra i farmaci più utilizzati nel ridurre la resistenza all’insulina utilizzati per trattare il paziente diabetico troviamo la metformina. Questa molecola è utilizzata nel diabete mellito di tipo 2 e contribuisce a migliorare la sensibilità all’insulina aumentando la capacità di trasporto del glucosio nei tessuti, riducendo la glicemia. Nell’articolo The association between metformin therapy and risk of gynecological cancer in patients: Two meta-analyses i ricercatori hanno analizzato numerosi studi che coinvolgevano oltre 1 milione e 700 mila donne diabetiche, dimostrando che l’uso di questo farmaco riduceva in maniera significativa l’insorgenza dei tumori femminili.
La metformina potrebbe quindi essere un farmaco di supporto nella prevenzione dei tumori ginecologici nelle donne con patologie metaboliche; tuttavia, i ricercatori concludono affermando che non è chiaro se valga la pena somministrare questo farmaco ai soggetti non diabetici per prevenire il cancro ginecologico. Ciò dipende dal fatto che le donne “sane” anche se mostrano insulino-resistenza lieve-moderata, non vogliono assumere un farmaco per il trattamento del diabete; inoltre, c’è il limite relativo ai potenziali effetti collaterali e il fatto che questo farmaco non è utilizzato di routine dal ginecologo, non rientrando nel suo prontuario terapeutico.
La berberina, in diversi studi, ha dimostrato un’attività significativa sul quadro glucidico ma anche in quello lipidico, risultando una molecola di estremo interesse nel ridurre i parametri metabolici. Il suo meccanismo d’azione è simile a quello della metformina, riducendo la resistenza all’insulina per aumento dei suoi recettori, aumento dei trasportatori del glucosio e attivazione dell’AMPK nel tessuto epatico, adiposo e muscolare. Inoltre, aumenta l’espressione dei recettori per le LDL, contribuendo anche a ridurre i parametri lipidici. Recenti meta-analisi hanno dimostrato un’attività significativa nel ridurre tutti i parametri glucidici come la glicemia post-prandiale, la glicemia a digiuno e l’indice di insulino-resistenza, risultando in questo modo una molecola efficace e sicura nei pazienti con alterazione di questi valori. L’unico problema relativo alla berberina è la sua scarsa biodisponibilità che viene superata con l’aggiunta di sostanze come la silimarina che ne aumentano di 10 volte l’assorbimento.
Nuove Prospettive sulla Metformina
Pubblicato su “Diabetes Care” lo studio dell’Università Cattolica, campus di Roma e Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS. È il farmaco più usato nel mondo per il trattamento del diabete di tipo 2 e ha da poco compiuto 60 anni. Ma lungi dal non avere più segreti per la scienza, di giorno in giorno emergono nuovi aspetti del funzionamento della metformina.
Questa sostanza è la stessa che si accumula nei muscoli e li indolenzisce dopo una seduta di allenamento, considerata un tempo solo prodotto di scarto, rappresenta al contrario una preziosa fonte di energia, un ‘carburante’ immediatamente utilizzabile dai tessuti. L’ipotesi, suffragata da molti esperimenti, è che la metformina permetta ad alcuni tessuti di trasformare il glucosio in acido lattico, che viene sfruttato come fonte di energia ‘alternativa’ e rapidamente utilizzabile.
In questo senso, la produzione di lattato indotta dalla metformina, potrebbe rappresentare un meccanismo di protezione per il funzionamento di cuore, reni, cervello e addirittura contribuire alla sua attività ‘anti-neoplastica’. Il glucosio come carburante deve essere elaborato per poter essere pienamente utilizzato dalle cellule, mentre al contrario il lattato è un carburante pronto per essere bruciato.
L’altro vantaggio è che la metformina è un farmaco ultra-collaudato, con il quale ogni medico ha dimestichezza. È stato sfatato il mito che la metformina possa essere dannosa per il rene. È solo in caso di grave insufficienza renale che la metformina può diventare pericolosa; in tutti gli altri pazienti, questo farmaco svolge un effetto protettivo, anche sul rene. Inoltre, è in grado di ridurre le complicanze cardiovascolari, e questo sia in chi ha appena sviluppato il diabete, sia in chi ha una lunga storia di malattia.
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