La coagulazione è il processo fisiologico che consente di fermare il sanguinamento e riparare le lesioni vascolari. Il processo coagulativo vede l'intervento di molteplici fattori ed è accuratamente regolato dall'organismo affinché avvenga nei modi e nei tempi corretti (omeostasi fra forze pro-coagulanti e forze anticoagulanti e fibrinolitiche). Una coagulazione insufficiente o una coagulazione eccessiva, infatti, possono dare origine a conseguenze ugualmente gravi e pericolose.
Lo scopo finale dei processi coagulativi del sangue è quello di condurre all’emostasi, cioè alla formazione di un coagulo organizzato che chiude il punto in cui la continuità del vaso sanguigno viene interrotta. Questo risultato viene ottenuto utilizzando costituenti presenti nel sangue stesso in forma inattiva che, attraverso un meccanismo a cascata, vengono attivati in maniera sequenziale fino ad ottenere il coagulo definitivo.
Le tappe fondamentali di questo meccanismo sono costituite dalla conversione della protrombina in trombina che, a sua volta va ad agire sul fibrinogeno trasformandolo in fibrina, una proteina filamentosa che forma una rete in cui blocca le piastrine ed altre componenti del sangue formando un coagulo stabile che impedisce ulteriori fuoriuscite di sangue.
Perché sia assicurata una efficiente emostasi è necessaria la perfetta integrità della parete dei vasi arteriosi e venosi, un numero adeguato ed una perfetta funzionalità delle piastrine e la presenza di calcio e dei diversi fattori della coagulazione plasmatici. Questi ultimi sono costituiti da diverse proteine plasmatiche circolanti, la maggior parte delle quali sintetizzate dal fegato utilizzando vie metaboliche che prevedono l’intervento della vitamina K (detta, infatti, anche vitamina antiemorragica).
Il ruolo della vitamina K è fondamentale, infatti come vedremo più avanti, la terapia anticoagulante orale è basata sull’antagonismo di diverse sostanze nei confronti di questa vitamina. Si conoscono diversi fattori plasmatici della coagulazione, di norma indicati con un numero romano (fattore VIII, IX ecc.) o con il loro nome proprio (fibrinogeno ecc.), caratterizzati dal fatto di agire in sequenza in modo tale da far si che un fattore attivato attivi il precursore inattivo circolante nel plasma che a sua volta va ad attivare il fattore inattivo successivo in un meccanismo a cascata.
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Nel loro complesso i fenomeni che conducono all’emostasi riconoscono diverse fasi: una prima fase legata ai vasi sanguigni, una successiva legata alle piastrine ed una in cui avviene la coagulazione propriamente detta. L’epitelio che riveste la parete interna dei vasi sanguigni, detto endotelio, presenta cariche elettriche negative, così come anche la superficie esterna delle piastrine, ciò fa si che in condizioni normali le piastrine vengano respinte dall’endotelio e si respingano tra loro.
Quando, però, si verifica una lesione che interrompe la continuità del vaso sanguigno si osserva un cambiamento nella distribuzione delle cariche elettriche sull’endotelio nel punto della lesione stessa, quindi le piastrine si ammassano in questo punto e vi aderiscono formando una sorta di tappo con la funzione di chiudere l’apertura da cui fuoriesce il sangue. La formazione di questo coagulo definito trombo bianco, è favorita da due proprietà caratteristiche delle piastrine, l’adesività e l’agglutinabilità.
In ogni caso, il coagulo così formatosi è ancora relativamente molle, si rende necessario quindi che le piastrine attivino i processi della cascata coagulativa, che porta in ultima analisi alla compattazione ed all’indurimento del coagulo stesso. Le piastrine, una volta in contatto con la porzione lesionata del vaso, si assottigliano e si espandono formando una sottilissima lamina, a questo punto iniziano a disgregarsi liberando diverse sostanze, le più importanti delle quali sono la serotonina che induce vasocostrizione nei vasi lesionati ed in quelli circostanti, con conseguente rallentamento del circolo nella zona interessata, ed il fattore tissutale piastrinico che, in presenza di calcio, dà l’avvio alla cascata coagulativa.
La Cascata della Coagulazione
La cascata della coagulazione è quel processo caratterizzato dall'attivazione sequenziale di una serie di fattori (i fattori della coagulazione per l'appunto). Si definisce "cascata" in quanto ciascun fattore coinvolto svolge la funzione di attivatore del fattore che viene dopo. Esistono, però, due differenti strade che possono portare a quest'ultima fase: la via estrinseca e la via intrinseca.
La cascata coagulativa è estremamente complessa coinvolgendo numerosi fattori che agiscono in sequenza ordinata, ognuno dei quali, una volta attivato va a sua volta ad agire su un successivo fattore inattivo rendendolo attivo; si tratta quindi di una serie di passaggi preordinati che partendo da poche molecole riesce a coinvolgere un numero enorme di altre molecole con assoluta precisione ed efficacia. Per semplicità di trattazione si distinguono una via estrinseca, attivata da una lesione del vaso sanguigno ed una via intrinseca, attivata dal contatto del sangue con una superficie diversa dall’endotelio.
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La via estrinseca viene attivata in presenza di un danno o trauma tissutale ed è la via più veloce in quanto prevede l'attivazione di un minor numero di fattori della coagulazione. Il trauma tissutale porta a danno cellulare. La trombina o fattore IIa porta alla conversione del fibrinogeno (o fattore I) in fibrina agendo come un enzima proteolitico.
La via intrinseca prevede l'attivazione di più fattori rispetto a quella estrinseca e, per tale ragione, risulta essere più lenta. Il fattore IXa insieme al fattore VIII attivato o VIIIa (la forma non attiva è conosciuta come fattore antiemofilico A o più semplicemente come fattore VIII) e insieme a fosfolipidi e ioni calcio costituisce il complesso intrinseco attivatore del fattore X.
Una lesione tissutale è in grado di attivare sia la via estrinseca che la via intrinseca, in quanto in caso di danno al vaso, non solo si libera la tromboplastina tissutale ma si espone il sangue all'inevitabile contatto con una superficie "estranea" diversa da quella vasale. La coagulazione per via intrinseca avviene anche quando il sangue viene prelevato e posto, ad esempio, all'interno di una provetta di vetro. Appena entrato in contatto con le pareti vetrose, il fattore di contatto di Hageman si attiva dando origine alla cascata che porterà alla formazione del coagulo.
Al termine della cascata coagulativa si ha la retrazione del coagulo, un fenomeno che comporta la perdita di acqua da parte dei polimeri di fibrina che si sono formati, e che porta alla stabilizzazione del coagulo.
Importanza della Regolazione della Coagulazione
È chiaro che il meccanismo emostatico responsabile dei fenomeni coagulativi deve essere finemente regolato al fine di evitare fenomeni di coagulazione disseminata ed incontrollata che metterebbero in serio pericolo la funzionalità dell’organismo. In condizioni normali, infatti, i meccanismi coagulatori vengono attivati solo localmente, nel distretto interessato dalla lesione, e solo per il tempo strettamente indispensabile, mentre negli altri distretti dell’organismo il sangue continua a circolare allo stato fluido in maniera normale.
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Il controllo dei meccanismi della coagulazione avviene a diversi livelli grazie alla presenza di diverse sostanze circolanti ad azione anticoagulante, l’alterazione dell’equilibrio esistente tra meccanismi pro-coagulanti ed anticoagulanti può condurre a diverse patologie. Un’alterazione dei meccanismi pro-coagulativi può determinare fenomeni emorragici, di contro lo sbilanciamento dell’equilibrio a favore dei meccanismi pro-coagulatori porta alla trombofilia ed alla trombosi, che può portare ad esiti finanche letali. In questi casi può essere utile il ricorso a terapie farmacologiche che inibiscono l’eccessiva tendenza alla coagulazione.
Proteine Chiave nella Coagulazione
Diverse proteine svolgono ruoli cruciali nel processo di coagulazione. Alcune delle più importanti includono:
- Fibrinogeno: Un fattore della coagulazione (fattore I) che viene convertito in fibrina per formare la rete del coagulo. L’esame del fibrinogeno valuta le capacità di coagulazione dell’organismo. Valori elevati possono essere associati a processi infiammatori.
- Proteina C: Una glicoproteina sintetizzata nel fegato che, insieme alla proteina S, contribuisce a limitare l’estensione dei coaguli inattivando i fattori V e VIII. Il dosaggio della proteina C è richiesto per capire le cause di disordini nei processi della coagulazione.
- Fattore di Von Willebrand: Attiva le piastrine e interviene nel trasporto del fattore VIII, fondamentale per la formazione del coagulo. Una diminuzione di questa proteina porta a un rallentamento della formazione del coagulo.
Fibrinolisi
La dissoluzione del coagulo deve avvenire quando la funzione emostatica dello stesso è terminata e il processo di ricostruzione della parete vasale danneggiata è in atto. Nel processo di lisi della fibrina viene coinvolto il plasminogeno. Si tratta di una proteina presente nel plasma che - in seguito al contatto con specifici fattori attivatori liberati dalle cellule endoteliali lese - viene convertito in un enzima proteolitico conosciuto come plasmina.
Coagulazione e Infiammazione
Nella sepsi, infiammazione e coagulazione si amplificano reciprocamente. Le citochine proinfiammatorie attivano le membrane cellulari di endotelio, piastrine, monociti e neutrofili che da anticoagulanti o inerti divengono procoagulanti. L’aumentata espressione di fattore tessutale al sangue circolante promuove la formazione di trombina nella microcircolazione.
La trombina è centrale per la deposizione di fibrina nel microcircolo, ma essa svolge anche un ruolo fondamentale, tramite l’interazione con recettori cellulari, nei meccanismi di infiammazione, proliferazione cellulare, ed attivazione del sistema della proteina C. Nella sepsi severa, proteine di fase acuta, coinvolte nei meccanismi di coagulazione e fibrinolisi, si innalzano, mentre i sistemi di anticoagulazione naturale (TFPI, antitrombina, proteina C), tutti localizzati a livello endoteliale, sottostanno ad esaurimento funzionale.
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