Il sistema del complemento è una componente cruciale del sistema immunitario innato che aiuta a eliminare patogeni e cellule danneggiate dall'organismo. Le proteine del complemento sono normalmente presenti nel torrente circolatorio, dove, sotto forma di precursori inattivi, costituiscono circa il 10% delle globuline. Lo scopo fondamentale di questo sistema è quello di proteggere l'organismo attraverso la rimozione degli agenti patogeni, specialmente i batteri, interagendo con gli immunocomplessi e/o facilitando la loro distruzione da parte di altri sistemi biologici, sierici o cellulari. Tuttavia, il complemento può agire anche in assenza di una componente anticorpale.
In tutte e tre le vie, l'evento centrale dell'attivazione del complemento è la proteolisi (clivaggio) della proteina C3. Le proteine misurate più frequentemente sono le frazioni C3 e C4. Se l'attività totale del complemento è al di fuori dell'intervallo di riferimento, ciascuna delle nove diverse proteine che lo compongono può essere misurata singolarmente, per individuare eventuali deficit ereditari o acquisiti. Il complemento fa parte dei meccanismi di difesa dell'immunità innata.
Il Ruolo del Componente C1
Uno degli elementi chiave di questo sistema è il componente C1. Il componente C1 è la prima proteina del percorso classico del sistema del complemento. È un complesso proteico composto da tre subunità: C1q, C1r e C1s. La subunità C1q è costituita da sei catene identiche e forma un complesso a forma di bouquet di fiori. C1r è una serin-proteasi attivata dall'interazione con C1q legato al bersaglio.
Il complemento C1 è un componente vitale del sistema immunitario, essenziale nel proteggere l'organismo contro infezioni e malattie. La sua rilevanza nella patogenesi delle malattie autoimmuni e infiammatorie lo rende un importante bersaglio terapeutico e diagnostico.
Angioedema da Deficit di C1 Inibitore (C1-INH)
L’angioedema da deficit di C1 inibitore (C1-INH) è una malattia rara dovuta alla carenza della proteina plasmatica C1 inibitore. L’angioedema ereditario colpisce 1 persona su 50.000. L’angioedema acquisito è una malattia ancora più rara, non esistono studi sulla prevalenza di tale malattia.
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Nell’angioedema ereditario il deficit di C1 inibitore è dovuto ad una mutazione nel gene del C1-INH. La malattia si trasmette come carattere autosomico dominante. Nella maggior parte dei casi è presente una storia familiare, tuttavia nel 25-30% dei casi la storia familiare è assente. Si parla in questo caso di mutazioni de novo. Sono state riportate in letteratura più di 400 mutazioni diverse.
Le mutazioni genetiche determinano più comunemente una ridotta sintesi della proteina C1 inibitore e quindi ridotti livelli plasmatici antigenici e funzionali di C1-INH (angioedema ereditario tipo 1, circa l’85% dei casi). In alcuni tipi particolari di mutazione invece la proteina C1 inibitore viene sintetizzata ma non è funzionante: i valori antigenici di C1-INH nel plasma sono quindi normali mentre i valori funzionali di C1 inibitore sono ridotti (angioedema ereditario tipo 2, circa 15% dei casi).
Patogenesi e Sintomi
Il mediatore dei sintomi è la bradichinina che viene liberata in seguito ad attivazione della fase di contatto non controllata dal C1 inibitore. Il C1-INH, infatti, oltre a regolare l’attivazione della via classica e delle lectine del sistema del complemento, è il principale inibitore del sistema di contatto inibendo il Fattore XII attivato e la callicreina plasmatica e svolge anche un ruolo di inibizione della fibrinolisi controllando la formazione di plasmina.
In seguito all’attivazione del sistema di contatto (per esempio in seguito a traumi) e alla formazione di FXII attivato, la pre-callicreina viene convertita in callicreina, che clivando il chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) libera la bradichinina (BK). La plasmina, che si genera dal plasminogeno, agisce potenziando l’attività della callicreina nel liberare BK dal chininogeno ad alto peso molecolare. La bradichinina a sua volta si lega al suo recettore specifico a livello endoteliale determinando un incremento della vaso-permeabilità e quindi la formazione di angioedema.
Nell’angioedema ereditario a causa del deficit di C1-INH i sistemi da esso regolati sono cronicamente attivi o comunque risentono di una certa instabilità. Nonostante il deficit di C1 inibitore sia costante gli attacchi di angioedema si verificano in maniera episodica.
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Esistono dei fattori che possono scatenare le crisi di angioedema come traumi fisici, stress psicologici, interventi chirurgici soprattutto a livello del cavo orale, infezioni, cambiamenti ormonali, assunzione di ACE-inibitori. Da un punto di vista clinico l’angioedema ereditario è caratterizzato da episodi ricorrenti di edema localizzati alla cute, all’addome o alle prime vie aeree.
Gli edemi, nella maggior parte dei casi, interessano una singola sede, anche se non sono rari casi di interessamento di più distretti corporei nel corso di un attacco. Gli attacchi si possono manifestare con diversi gradi di intensità, da lievi a moderati a intensi a seconda dell’inabilità a svolgere le normali funzioni della vita quotidiana e lavorativa causata dall’attacco.
L’edema della mucosa del tratto gastrointestinale può causare sensazione di gonfiore e dolore addominale intenso, talora associato a vomito e/o diarrea, e può simulare un quadro di addome acuto. L’edema della glottide si manifesta inizialmente come sensazione di corpo estraneo in gola; successivamente possono comparire difficoltà alla deglutizione, cambiamento della voce e infine difficoltà a respirare fino all’arresto respiratorio.
L’età di insorgenza del primo attacco è variabile, con rare segnalazioni di episodi di angioedema già nel periodo perinatale. Nella maggior parte dei pazienti la malattia si presenta per la prima volta durante l’infanzia o nel corso dell’adolescenza.
A causa della rarità di questa malattia e delle caratteriste cliniche simili ad altre forme di angioedema più comuni come gli angioedemi istaminergici i pazienti spesso vengono diagnosticati dopo diversi anni dall’esordio dei sintomi. Il fenotipo di malattia è estremamente variabile da pazienti pauci-sintomatici che presentano rari episodi di angioedema a pazienti che presentano invece frequenti episodi di angioedema (4 o più episodi al mese) e con sintomi severi. Non è chiara la causa di questa variabilità tra i pazienti.
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Anche nell’ambito della stessa famiglia (quindi in pazienti con la medesima mutazione) si possono rilevare fenotipi di malattia completamente differenti. Non è infrequente che gli attacchi di angioedema siano preceduti da prodromi quali stanchezza ed eritema marginato. Dopo circa 24 ore dalla comparsa dei prodromi si hanno le manifestazioni dell’edema vero e proprio che evolve nelle 24 ore successive, per regredire poi in 2-5 giorni.
Gli angioedemi regrediscono completamente senza lasciare alcuna sequela. Al di fuori delle crisi di angioedema i pazienti non presentano nessuna limitazione nello svolgimento delle normali attività della vita quotidiana. Tuttavia, in corso di un attacco di angioedema, i pazienti possono essere in una situazione di parziale o completa inabilità nell’esecuzione delle attività della vita sociale e lavorativa. In caso di attacchi frequenti o di intensità grave la malattia può essere invalidante per i pazienti. Inoltre, gli attacchi di angioedema sono spesso imprevedibili.
Diagnosi e Trattamento
Gli esami di laboratorio necessari per porre diagnosi di angioedema ereditario sono il dosaggio antigenico e funzionale del C1 inibitore. Entrambi sono inferiori al 50% in caso di angioedema ereditario tipo 1. Dal momento che non tutti i laboratori possono eseguire il dosaggio del C1 inibitore, nel sospetto di angioedema ereditario un ottimo test di screening è la misurazione dei livelli plasmatici di C4 che si trovano ridotti nel 96% dei pazienti.
Il dosaggio del C4, quindi, pur non essendo un test specifico per l’angioedema ereditario è un test molto sensibile per cui può essere usato come test di screening. Nel caso in cui dovesse risultare normale, infatti, la probabilità di una diagnosi di angioedema ereditario sarebbe molto bassa mentre, nel caso in cui risultasse ridotto, si dovrebbe procedere a dosare il C1 inibitore in quanto la probabilità di un angioedema ereditario sarebbe molto alta. I livelli di C3 e C1q invece sono nella norma.
Esistono delle terapie per trattare gli attacchi acuti di angioedema che sono salvavita nel caso di un attacco di edema laringeo e che hanno lo scopo di ridurre la durata e la gravità dei sintomi negli altri tipi di attacco. Gli attacchi di angioedema devono essere trattati con i farmaci specifici per questa malattia rara. I farmaci possono essere utilizzati in qualsiasi tipo di attacco all’inizio dei sintomi.
I farmaci, infatti, sono più efficaci nel bloccare la progressione dell’edema e nel ridurre la durata dei sintomi se utilizzati all’inizio dell’attacco. Solitamente un trattamento è sufficiente per risolvere una crisi ma in alcuni casi è necessario un secondo trattamento. Per questo motivo i pazienti devono avere sempre a disposizione almeno due trattamenti per gli attacchi acuti e devono possibilmente essere in grado di auto-somministrarsi i farmaci.
Per i pazienti che presentano attacchi di angioedema frequenti o particolarmente gravi e invalidanti deve essere preso in considerazione un trattamento di profilassi a lungo termine che consiste nel trattare i pazienti in maniera continuativa, indipendentemente dalla presenza di un attacco, per prevenire i sintomi. La profilassi a breve termine punta a prevenire gli attacchi in situazioni particolari in cui è molto probabile che il paziente sviluppi un attacco. La profilassi a breve termine è sempre raccomandata in caso di interventi chirurgici sul cavo orale perché possono scatenare un edema laringeo.
Angioedema Acquisito
Nel caso dell’angioedema acquisito la carenza di C1 inibitore non è dovuta ad un difetto genetico ma è causata dal consumo di tale proteina. Da un punto di vista clinico è simile all’angioedema ereditario con episodi recidivanti di edemi che interessano la cute, l’addome o la glottide. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio i valori di C1 inibitore antigenico possono essere normali o ridotti mentre i valori di C1 inibitore funzionale sono sempre ridotti. Come nell’angioedema ereditario i valori di C4 sono ridotti.
Per il trattamento dell’angioedema acquisito si utilizzano gli stessi farmaci utilizzati nell’angioedema ereditario nonostante non siano mai stati effettuati degli studi clinici con questi farmaci nell’angioedema acquisito. Negli episodi acuti si utilizzano il C1 inibitore derivato plasmatico e l’icatibant. In alcuni pazienti, in presenza di anticorpi anti-C1 inibitore, possono essere necessari dosi di C1 inibitore più elevate oppure infusioni ripetute di C1 inibitore per risolvere una crisi.
Per quanto riguarda la profilassi vengono utilizzati gli stessi farmaci utilizzati nell’angioedema ereditario. L’acido tranexamico sembra essere più efficace rispetto agli androgeni.
Tabella 1: Fattori che possono scatenare gli attacchi di angioedema
| Fattore Scatenante |
|---|
| Traumi fisici |
| Stress psicologici |
| Interventi chirurgici (soprattutto al cavo orale) |
| Infezioni |
| Cambiamenti ormonali |
| Assunzione di ACE-inibitori |
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