Proteina Spike e Vaccinazione: Cosa Sappiamo

Fin dalla prima ondata della pandemia, nella primavera del 2020, si è capito che Covid-19 poteva essere molto più di un’infezione delle vie respiratorie. Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono.

Il Ruolo della Proteina Spike

SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2. Uno dei più recenti studi ha messo in luce il ruolo della proteina spike in questo fenomeno. Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule. Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2. Non è insomma un danno meccanico, come si potrebbe superficialmente pensare guardando le immagini in cui il virus scorre nel sangue con tutte le sue punte esposte.

Vaccini e Proteina Spike: Un Dilemma?

Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti. Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni?

Differenze tra Infezione Naturale e Vaccinazione

Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo. I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene.

La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.

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In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose. Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo.

Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione. “È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.

Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo.

La Scoperta di Mantovani sulla Proteina Spike

È il mistero della spike che sopravvive a sé stessa. Ma guarda caso, tutti coloro nel cui circolo ematico la spike permane per molto tempo, stanno male. Perché? È questa la domanda centrale che sta alla base della scoperta e del lavoro di Mauro Mantovani e della sua equipe. Bioimmunologo, la principale attività di Mantovani è quella della ricerca, ma nel corso della pandemia è come se fosse stato “richiamato” alle armi per l’attività di consultazione scientifica in ambito clinico presso il centro IMBIO di Milano. È qui, che affiancando il professor Di Fede, Mantovani (insieme ad altri collaboratori) ha fatto questa scoperta.

Questa sequenza particolare NON esiste in Natura. Perché chi ha pensato al vaccino ha sostituito due aminoacidi (in una regione della proteina S “strategica”) con una doppia prolina. Non esiste in quella sequenza. E qui “casca l’asino”. La proteina da vaccino è più resistente di quella naturale. È stata studiata apposta, per permettere al sistema immunitario di riconoscerla e agganciarla e quindi di conferire maggiore affinità. Bisognerebbe capire come è possibile che dopo nove e dieci mesi anche con un inoculo solo, vi sia ancora la spike nel circolo ematico.

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Le nostre cellule producono quello che l’rna messaggero gli dice di produrre. Perché la sua presenza è come se costringesse il nostro corpo a produrre anticorpi continuamente. Ma se la spike rimane si tratta di anticorpi non neutralizzanti o per lo meno che sono neutralizzanti solo nella prima fase. Alcuni studi appena usciti indicano come a mano a mano che ci si allontana dalla vaccinazione vi sia una comparsa di sottoclassi di anticorpi che “impediscono” di fatto l’immunogenicità neutralizzante.

Normalmente si vedono soggetti con infiammazione al sistema nervoso centrale, all’endotelio, del miocardio e del pericardio e quindi un potenziale danno multiorgano, quello che nel linguaggio scientifico si chiama MOF (Multi Organ Failure). È questo - in definitiva - quello che vediamo nei tanti pazienti con effetti avversi da post-“immunizzazione suppletiva”. In pratica gli stessi effetti avversi da Long-Covid post-infezione li vediamo anche nel long-Covid post infezione, post-vaccino.

Vaccini mRNA: Messaggeri di Speranza

“Messaggeri di speranza”: così la rivista Nature Biotecnology ha chiamato i vaccini a mRNA, messi a punto dalle aziende BioNTech/Pfizer e Moderna e approvati per uso d’emergenza contro la pandemia di Covid-19. Si tratta di preparati che verosimilmente segnano l’inizio di una nuova era per l’intera medicina e non solo per la vaccinologia. A differenza dei vaccini di concezione precedente, non contengono il virus attenuato o inattivato, né le sue proteine purificate, ma soltanto un frammento di mRNA sintetico.

Tale frammento contiene le istruzioni utili alle cellule umane per costruire copie di una porzione della cosiddetta proteina “spike”, ossia quella che il virus SARS-Cov-2 usa come una sorta di uncino per agganciarsi alle nostre cellule e penetrarvi per poi moltiplicarsi. Sfruttato il processo con cui le nostre cellule producono le proteine, questi vaccini di nuova generazione riescono a stimolare le difese del nostro sistema immunitario.

Come Funziona l'mRNA

Se il DNA che si trova nel nucleo della cellula è una specie di libretto di istruzioni per assemblare le molecole utili a far funzionare il nostro organismo, gli mRNA ne sono i suoi messaggeri. In pratica una molecola di mRNA contiene la ricetta, copiata fedelmente dal DNA, con cui le cellule possono costruire una specifica proteina. L’mRNA è infatti detto messaggero proprio perché veicola le istruzioni copiate dal DNA, nel nucleo, ai ribosomi nel citoplasma. I ribosomi sono una componente su cui la cellula assembla le nuove proteine nascenti.

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Una volta assolto il proprio compito, la molecola di mRNA può essere eliminata e infatti viene degradata da alcuni enzimi. Alla stessa sorte va incontro l’mRNA introdotto con il vaccino.

La molecola di mRNA sintetico che si trova nel vaccino è stata realizzata in laboratorio. Qui è stata anche avvolta in una capsula di lipidi, al fine di permetterne l’ingresso nelle cellule. Una volta penetrato dentro una cellula, istruisce il macchinario di sintesi a produrre copie della proteina spike, che viene assemblata dai ribosomi. Questa è per noi innocua perché è solo una piccola parte del virus, non in grado di provocare la malattia. È però sufficiente a innescare la risposta immunitaria: riconoscendo la proteina spike come estranea, il sistema immunitario attiva infatti le opportune difese, tramite la produzione di anticorpi e di cellule T. In altre parole il riconoscimento delle proteine spike fa “scattare l’allarme” in modo che il nostro sistema immunitario, in caso di futuri incontri ravvicinati con il coronavirus, sia già pronto a impedirne l’ingresso nelle cellule. Come già detto in precedenza, il mRNA sintetico introdotto con il vaccino non rimane a lungo nell’organismo, ma viene degradato poco dopo la vaccinazione, una volta prodotta la proteina spike.

Trent'anni di Ricerca

Dietro questo risultato straordinario - una corsa contro il tempo che, in meno di un anno, ha portato allo sviluppo dei primi vaccini contro SARS-CoV-2 - ci sono almeno trent’anni di ricerche. I primi studi sul possibile uso di molecole di mRNA, per esempio per attivare l’espressione di proteine in cellule di topo e di indurre immunità cellulare, risalgono agli anni Novanta.

Un primo punto di svolta è avvenuto nel 2005, quando Katalin Karikó e Drew Weissman all’Università della Pennsylvania hanno dimostrato la possibilità di inibire la forte reazione immunitaria grazie all’uso di nucleotidi sintetici modificati. I due ricercatori hanno così trovato così una soluzione per quello che costituiva uno dei “talloni di Achille” dell’uso della tecnologia a mRNA.

Proprio per questo, dopo aver valutato diversi sistemi di rilascio, l’mRNA sintetico nei vaccini contro Covid-19 si trova incapsulato in nanoparticelle lipidiche che ne aumentano la stabilità.

Una Nuova Frontiera

L’assegnazione del premio Nobel per fisiologia o la medicina ai due scienziati, nel 2023, è stato il riconoscimento per avere creato una nuova biotecnologia, necessaria allo sviluppo dei vaccini che hanno salvato milioni di vite umane durante la pandemia. Oggi la tecnologia a mRNA è considerata un metodo promettente per lo sviluppo su larga scala, rapido e relativamente economico, sia di vaccini sia di farmaci.

Per SARS-CoV-2 i tempi sono stati da record: una volta nota la sequenza genetica del virus, le società Moderna e BioNTech sono riuscite a creare il prototipo del loro vaccino in poche settimane, a cui sono seguite le sperimentazioni in laboratorio e quindi nei volontari umani. È iniziata dunque una nuova era per la produzione di vaccini.

La versatilità di questa tecnologia potrebbe anche permettere di sviluppare altri strumenti all’avanguardia, per esempio per attivare il sistema immunitario contro diverse malattie anche oncologiche, soprattutto. Si spera di riuscire presto a mettere a punto anticorpi per combattere le infezioni, enzimi per curare malattie rare o fattori di crescita per riparare per esempio il tessuto cardiaco danneggiato.

La Persistenza della Proteina Spike nel Cervello

Un recente studio pubblicato su Cell Host & Microbe ha indagato la persistenza della proteina spike di SARS-CoV-2 nell’asse cranio-meningi-cervello e il suo ruolo nelle complicanze neurologiche associate al COVID-19. La proteina Spike del virus è stata trovata sia nei modelli murini che nei tessuti umani post mortem molto tempo dopo il Covid. Ed è risultata associata a cambiamenti vascolari e infiammatori nel cervello insieme a danni neuronali.

I ricercatori hanno evidenziato che in campioni di cranio di individui deceduti per cause non legate al COVID-19, la proteina spike è stata rilevata in 10 su 34 casi, suggerendo che possa persistere a lungo anche dopo la risoluzione dell’infezione. Parte fondamentale della struttura del virus, la proteina spike innesca risposte infiammatorie, compromette la funzione endoteliale e favorisce la formazione di coaguli proinfiammatori.

Risultati Principali dello Studio

• La proteina spike è stata rilevata nel midollo osseo del cranio, nelle connessioni cranio-meningee (SMCs) e nelle meningi di pazienti deceduti per COVID-19 acuto.
• La proteina spike è stata trovata nello spazio perinucleare delle cellule meningeali e vicino ai neuroni nella corteccia frontale del cervello, indicando un’interazione diretta con le regioni neurali.
• Studi sui topi hanno confermato che la spike attraversa la barriera emato-encefalica e si localizza nei tessuti esprimenti ACE2.
• I livelli persistenti di spike erano associati a marcatori di neurodegenerazione, come la proteina tau, la catena leggera del neurofilamento (NfL) e la proteina gliale fibrillare acida (GFAP), rilevati nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con COVID lungo.
• La spike induceva neuroinfiammazione, danni neuronali e comportamenti simili all’ansia nei topi, oltre a peggiorare gli esiti di ictus e traumi cranici.

Ruolo dei Vaccini

Le vaccinazioni mRNA hanno ridotto significativamente l’accumulo della proteina spike nei tessuti chiave, tra cui il cervello e il cranio. Tuttavia, la spike non veniva completamente eliminata, suggerendo una riduzione, ma non l’azzeramento, del rischio neurologico.

Cosa Ci Dice Questo Studio?

Questo studio collega i sintomi neurologici a lungo termine del COVID-19, come il brain fog e la neurodegenerazione, alla persistenza della proteina spike e all’infiammazione sistemica. La spike è stata rilevata anche in campioni post-mortem negativi al test PCR, confermando la sua lunga durata nei tessuti. I vaccini hanno dimostrato di mitigare gli effetti, sottolineando l’importanza della vaccinazione nel ridurre le complicanze acute e croniche del COVID-19.

Effetti Collaterali dei Vaccini COVID-19

Anche nella recente pandemia di SARS-CoV-2, la campagna di vaccinazione contro il COVID-19 ha rappresentato e rappresenta tuttora un'arma fondamentale nella lotta contro la malattia infettiva. Alcune reazioni avverse non emerse dagli studi ed osservate solo dopo l’inizio delle somministrazioni, come miocarditi e pericarditi, sono da considerarsi eventi rarissimi (6 per ogni milione di dosi somministrate) e comunque non gravi, perché hanno decorso favorevole.

Nessuno studio ha evidenziato rischi di geno tossicità o cancerogenicità: l'mRNA è attivo nel citoplasma della cellula, non entra nel nucleo, non interagisce con il genoma e non si replica, pertanto non c'è motivo di attendersi effetti genotossici.

Vaccino Anti-Covid e Morti Improvvise

Studi condotti da autorità sanitarie di tutto il mondo e da diversi gruppi di ricerca internazionali non hanno riscontrato alcun collegamento tra il vaccino e le morti improvvise. Uno studio inglese ha mostrato che non c'è un aumento significativo della mortalità nelle 12 settimane successive alla vaccinazione a mRNA contro il COVID-19. Anche da noi in Italia, uno studio della regione Veneto condotto sui soggetti fino a 40 anni di età ha dimostrato che non vi è alcuna variazione nella mortalità tra gli anni 2021-2022, quando è stata introdotta la vaccinazione, rispetto ai precedenti anni (2018-2019).

I risultati di un studio americano su oltre 3 milioni di veterani seguiti per 60 giorni dopo la vaccinazione hanno dimostrato che la vaccinazione non è associata ad un aumentato rischio di morte. Lo stesso si può dedurre da uno studio australiano che ha analizzato i dati dell’intera popolazione vaccinata senza aver trovato alcun aumento di decessi improvvisi nei giorni successivi alla vaccinazione.

Inoltre, andando ad analizzare le cause di morte nei soggetti vaccinati, gli autori hanno dimostrato che queste erano attribuibili ad una precedente ospedalizzazione per COVID-19, una storia familiare di morte improvvisa, un eccessivo consumo di alcol o all'uso di droghe/sostanze ricreative.

Vaccino AstraZeneca e Aumento delle Trombosi

Un altro evento avverso severo che non era stato identificato nei primi trial clinici ma che è emerso solo durante l’uso dei vaccini su un numero molto elevato di popolazione, sono i fenomeni di trombosi. La trombosi è la conseguenza della formazione in un vaso sanguigno di un coagulo di sangue (trombo), cioè di un aggregato solido di globuli bianchi, globuli rossi e soprattutto piastrine che ostacola la circolazione all’interno del vaso stesso. I fenomeni di trombosi venosa in seguito a vaccinazione sono rarissimi con un'incidenza di 28 casi su 100.000 dosi, ovvero lo 0.02 %.

Tale evidenza ha indotto le agenzie regolatorie per i medicinali, europea (EMA) e italiana (AIFA), a condurre un’indagine al termine della quale è stato confermato che i benefici del vaccino superano i rischi. Che i benefici superino i rischi è stato effettivamente confermato da uno studio del Regno Unito che ha confermato come i rischi di trombosi erano molto più elevati in seguito ad infezione con SARS-CoV-2. Questi fenomeni trombotici erano ancor più limitati con le vaccinazioni a mRNA.

Il 7 maggio 2024 l’Ema - Agenzia europea per i medicinali - ha pubblicato un avviso che riporta che il vaccino Astrazeneca non è più autorizzato all’uso. L'avviso segue l'annuncio di AstraZeneca del ritiro a livello mondiale del suo vaccino contro il Covid-19 a causa di “un’eccedenza di vaccini aggiornati disponibili” che agiscono su nuove varianti del virus.

Miocardite: Rischio Più Alto con il Vaccino Anti-Covid?

La miocardite, un’infiammazione del tessuto muscolare del cuore, è un evento avverso severo molto raro che è stato osservato dopo la somministrazione dei vaccini a mRNA contro il COVID-19. Uno studio condotto in Israele su oltre 2,5 milioni di persone vaccinate ha trovato un leggero aumento del rischio di miocardite nei giovani maschi dopo la seconda dose di vaccino, ma il rischio era comunque molto basso: circa 2 casi su 100.000 dosi somministrate, ovvero lo 0,002%. La maggior parte delle miocarditi è di lieve entità e si risolve spontaneamente nel giro di alcune settimane.

Uno studio americano ha suggerito che questi siano causati dall'aumento di citochine infiammatorie e della risposta immunitaria, senza evidenza di autoanticorpi mirati al cuore, ipersensibilità o meccanismi iperimmuni. In altre parole, questo effetto collaterale non è dovuto al vaccino di per sé ma alla reazione del nostro corpo ad esso.

Infine, un ampio studio condotto da ricercatori delle Università di Cambridge, Bristol ed Edimburgo e pubblicato su Nature Communications ha rivelato che il vaccino COVID-19 riduce l’incidenza di eventi cardiovascolari, come infarto o ictus.

Sindrome di Guillain-Barré e Vaccinazione per il COVID-19

La sindrome di Guillain-Barré è un raro disturbo neurologico in cui il sistema immunitario del corpo danneggia le cellule nervose, provocando dolore, intorpidimento e debolezza muscolare che possono progredire, nei casi più gravi, fino alla paralisi. Ad oggi la sindrome di Guillain-Barré è descritta come un evento collaterale molto raro che avviene in seguito alla vaccinazione con Janssen COVID-19 con un tasso di segnalazione di 3,29 casi per milione di dosi di vaccino. Al contrario, i valori di Guillain-Barré osservati in seguito a vaccino Pfizer-BioNTech e mRNA-1273 non erano diversi da quelli attesi nella popolazione generale, indicando che questa rara sindrome non è un effetto collaterale di questi due specifici vaccini.

Vaccino a mRNA e Malattie Autoimmuni

Come messo in evidenza da uno studio recente pubblicato su Nature Communication e condotto dai ricercatori del Dipartimento di Dermatologia della Yonsei University di Seul (Corea del Sud), i vaccini a mRNA non sono associabili a un aumento del rischio di sviluppare la maggior parte delle malattie autoimmuni come alopecia, vitiligine, psoriasi, morbo di Crohn, artrite reumatoide, colite ulcerosa o sindrome di Sjogren. Al contrario, una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica JAMA Network Open ha messo in evidenza il possibile legame tra l’infezione di COVID-19 e un lieve aumento dell'incidenza di diabete di tipo I. La vaccinazione prima dell'infezione potrebbe avere un effetto protettivo contro il diabete, come suggerito da un altro studio pubblicato sulla stessa rivista.

Effetti Indesiderati Più Comuni del Vaccino Anti-Covid

Gli effetti indesiderati più comuni includono:

• Dolore, gonfiore, arrossamento nel sito di iniezione (80-90%)
• Stanchezza (60-70%)
• Mal di testa (60-70%)
• Dolori muscolari e articolari (50-60%)
• Brividi (30-40%)
• Febbre (30-40%)
• Nausea (20-30%)

La frequenza di questi effetti indesiderati avviene in maniera lieve ma può variare a seconda del tipo di vaccino e della persona. Questi sintomi rappresentano una normale risposta del sistema immunitario alla vaccinazione e di solito scompaiono entro pochi giorni, sono lievi e possono essere ridotti attraverso misure preventive.

Sono invece estremamente rari i casi di ipersensibilità e di reazioni anafilattiche. Una recente analisi ha mostrato che le reazioni allergiche avvengono in media 13 ogni milione di dosi somministrate (0,001%), mentre l’anafilassi è un evento ancora più raro e se ne riscontrano 2 ogni milione di dosi somministrate (0,0002%).

Durata dell'Immunità della Vaccinazione Anti-Covid

Le informazioni sulla durata della protezione del vaccino COVID-19 sono in continua evoluzione. Quello che sappiamo è che la vaccinazione primaria con due dosi di vaccino conferisce una forte protezione contro le forme severe di malattia, la morte e l’ospedalizzazione in...

Effetto Collaterale	Incidenza
Trombosi Venosa	28 casi su 100.000 dosi (0.02%)
Miocardite (giovani maschi)	2 casi su 100.000 dosi (0.002%)
Sindrome di Guillain-Barré (vaccino Janssen)	3.29 casi per milione di dosi
Reazioni Allergiche	13 casi per milione di dosi (0.001%)
Anafilassi	2 casi per milione di dosi (0.0002%)

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