La proteina Spike è una glicoproteina fondamentale nella struttura del virus SARS-CoV-2. Si tratta di un componente chiave del virus, con diverse caratteristiche che ne determinano la pericolosità.
La proteina Spike è uno dei bersagli farmacologici più studiati per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione.
Struttura e Funzioni della Proteina Spike
La proteina Spike è una glicoproteina composta da due subunità, S1 e S2, unite da un ponte di-solfuro. La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio; questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2.
La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo.
La subunità S2 contiene una piccola regione chiamata FP, che è “l’ago” attraverso il quale il virus riesce a penetrare nella cellula bersaglio.
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Una volta che la subunità S1 della proteina Spike ha legato il recettore ACE2 sulla cellula bersaglio, la subunità S2 cambia forma e “conficca” la regione FP nella membrana della cellula ospite, dando inizio al processo di invasione.
Caratteristiche Principali della Proteina Spike:
- Antigene di superficie: È la "carta d'identità" del virus, essenziale per il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
- Neurotossina: La Spike ha affinità con il tessuto nervoso, causando processi infiammatori patogenetici a carico dei nervi e del sistema nervoso.
- Receptor Binding Domain (RBD): Questa regione, presente sulla subunità S1, funge da chiave di accesso per permettere al virus di infettare le cellule umane.
Come Funziona la Proteina Spike?
La Spike attiva una serie di processi fisiopatologici che hanno implicazioni cliniche significative:
- Attivazione della cascata coagulativa: La Spike si comporta come un fattore estrinseco della coagulazione, provocando trombosi e fenomeni tromboembolici. Coinvolgimento dei vasi del microcircolo, come i vasa vasorum e i vasa nervorum, con possibili conseguenze gravi, tra cui paralisi del nervo ipoglosso (deviazione della lingua), paralisi del nervo vago (arresto cardiaco), tromboembolia polmonare e microischemie encefaliche.
- Effetti infiammatori: La Spike può indurre pancreatite, diabete, epatiti, encefaliti e vasculiti (manifestazioni cutanee come porpora e petecchie).
- Risposta immunitaria: La Spike stimola la produzione di anticorpi IgG e IgM, rilevabili attraverso test diagnostici specifici. Questi test permettono di identificare la presenza della proteina Spike, sia come antigene di superficie virale durante l’infezione da SARS-CoV-2, sia come prodotto di stimolazione delle cellule in seguito alla vaccinazione con mRNA.
Test Sierologico Quantitativo per la Proteina Spike
Il test sierologico quantitativo per la ricerca di anticorpi anti-proteina S (Spike) del virus Sars-CoV2 è uno strumento per valutare l’immunità acquisita a seguito della vaccinazione o della malattia. L’esame rappresenta lo strumento migliore per valutare l’immunità acquisita a seguito della vaccinazione o della malattia perché è in grado di quantificare gli anticorpi IgG che riconoscono il segmento RBD (protein Receptor-Binding Domain) della proteina Spike di SARS-CoV-2 che costituisce l’elemento che permette al virus di entrare nelle cellule.
Il test viene effettuato tramite un semplice prelievo del sangue. L’esame richiede l’esecuzione di un semplice prelievo di sangue venoso.
Secondo raccomandazioni, l’analisi sierologica andrebbe eseguita dopo circa tre settimane nei soggetti che hanno contratto l’infezione e sono successivamente risultati negativi al tampone molecolare. Nei soggetti sottoposti a vaccinazione è consigliabile eseguire l'esame dopo almeno due settimane dalla somministrazione della seconda dose.
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La presenza di anticorpi conferisce protezione sia nei confronti di una nuova infezione che, soprattutto, dallo sviluppo di una forma grave della malattia.
Quando Effettuare il Test Dopo il Vaccino?
Il vaccino anti-Covid induce il nostro organismo ad attivare un meccanismo di protezione contro il Covid-19 producendo determinati anticorpi capaci di evitare l’ingresso nelle nostre cellule del virus responsabile della malattia. Gli anticorpi di protezione devono essere in grado di riconoscere e neutralizzare la proteina Spike, sistema di veicolo con cui il virus attacca le cellule, impedendogli di infettarle.
A differenza del normale test sierologico per Sars-Cov-2, questo nuovo test ha una maggiore specificità verso la ricerca di anticorpi neutralizzanti Covid-19 (anticorpi anti-RDB della Proteina Spike).
Mutazioni della Proteina Spike e Varianti del Virus
Le caratteristiche della proteina Spike di SARS‑CoV‑2 rappresentano a tutti gli effetti la chiave di lettura di molti aspetti legati all’infezione ed alla sua diffusione.
La proteina Spike è altamente immunogena; la sua porzione recettoriale (RBD) si lega alle cellule e favorisce l’ingresso del virus. Affinché SARS‑CoV‑2 penetri le cellule è essenziale che avvenga un processo di trasferimento transmembrana basato su un’attivazione biochimica mediata da RBD di Spike su cellule che esprimono ACE-2 (enzima 2 di conversione dell’angiotensina) e TMPRSS-2 (Transmembrane Serine Protease 2).
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Cambiamenti nella conformazione della proteina Spike e di conseguenza del suo potere immunogeno sono alla base dell’insorgenza della maggior parte delle mutazioni e quindi delle varianti.
Guardando all’evoluzione di SARS‑CoV‑2, occorre sottolineare innanzitutto come la capacità di mutazione dei coronavirus sia generalmente più bassa rispetto a quella di altri virus a RNA. Tuttavia, l’elevata diffusione dell’infezione è noto aumentare di per sé la probabilità di insorgenza di mutazioni.
Generalmente, allo stesso tempo, è ben noto come la maggior parte delle mutazioni di un virus non solo non risulti essere né meno aggressiva né più deleteria rispetto al virus originale, ma una buona proporzione di esse sarà probabilmente più benevola. La nota mutazione D614G (variante inglese) ha ad esempio consentito alla proteina Spike di diventare più infettante.
L’origine delle varianti non è sempre individuabile. I meccanismi più frequenti, attraverso i quali si generano varianti di virus selvaggi che possono infettare l’uomo, sono riassumibili in fonti zoonotiche e sacche di riserva animale, insufficiente controllo dell’infezione da parte di terapie incomplete, evoluzione accelerata in corso di infezioni persistenti soprattutto in soggetti immunocompromessi in cui una risposta subottimale può favorire la genesi di varianti resistenti agli anticorpi neutralizzanti il virus originario.
Un elevato turnover virale con una modesta capacità di mutazione basata su errori della RNA polimerasi virale può portare alla comparsa di differenti gradi di diversificazione del virus. In questo giro di potenziali mutazioni che si generano, meccanismi di compenso fanno si che buona parte delle mutazioni non siano compatibili con la sopravvivenza stessa del virus.
In questo modo le performance virali associate a mutazioni potenzialmente più aggressive possono essere spontaneamente corrette da mutazioni compensatorie.
L’identificazione delle nuove varianti di SARS‑CoV‑2, secondo l’organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), deve essere classificata con lettere greche progressive ed il loro successivo monitoraggio richiede la valutazione di alcuni parametri di impatto fenotipico: trasmissibilità, gravità della malattia, rischio di reinfezione basato sulla tenuta della risposta immunitaria, capacità diagnostica.
Da un punto di vista clinico poi devono essere valutati e registrati i potenziali cambiamenti del corteo sintomatologico che possono accompagnare la comparsa delle varianti. Un aspetto importante di salute pubblica è rappresentato dall’azione che le varianti hanno sul mantenimento dell’efficacia vaccinale.
Già la variante Beta, identificata per la prima volta in Qatar, dimostrava virulenza immutata ma qualche capacità di evadere in parte la sorveglianza immunologica secondaria al vaccino a RNAm ed a quelli a vettore virale.
Gli studi di laboratorio in cui si cimentano in vitro l’attività del virus e la risposta del sistema immunitario prevalentemente cellulare, presentano molte limitazioni e quindi offrono pochi vantaggi rispetto alla valutazione sulla popolazione. Il più importante aiuto è dato soprattutto dalla possibilità comparativa di più vaccini in poco tempo.
Purtroppo, una lunga serie di limitazioni riduce l’importanza e la ricaduta pratica degli studi in vitro: mutazioni possono verificarsi nei vari passaggi della coltura cellulare e di conseguenza influenzare i risultati; non sono state ancora standardizzate le metodologie colturali per il virus SARS‑CoV‑2; sono tuttora sconosciuti i correlati di protezione; gli anticorpi neutralizzanti sono solo una parte della risposta immune conferita dai vaccini.
La variante delta, attualmente la più diffusa, ha dimostrato di essere meno sensibile alla capacità neutralizzante degli anticorpi prodotti dai vaccini disegnati per essere efficaci contro il virus selvaggio ed in particolare di quelli a vettore virale.
Dai primi studi sulla nuova variante omicron è emerso che la mutazione sottostante questa variante comporterebbe una maggiore trasmissibilità rispetto alle precedenti, mentre alcuni modelli matematici stimano che in pochi mesi potrebbe diventare la variante dominante.
è stato calcolato che omicron presenti più di 30 mutazioni nella proteina Spike e 15 nella RBD su cui i vaccini COVID‑19 sono basati.
Vaccini e Proteina Spike
Gli sviluppi della ricerca sono essenziali affinché si possa raggiungere un efficace controllo a lungo termine sulla comparsa di nuove varianti. Queste ipotesi di lavoro si basano inevitabilmente sull’uso di dosi periodiche di richiamo dei vaccini, in modo che si possa rispondere ai seguenti quesiti chiave: quando è il momento migliore per la somministrazione di dosi di richiamo? A chi somministrarle e quando? Tutte le varianti dovranno essere perseguite e studiate? Dovremmo aumentare i controlli sulle varianti al momento della identificazione o quando ci accorgiamo che l’immunità generale si è ridotta?
L’impatto delle vaccinazioni sulla trasmissione del virus è argomento di grande interesse e dibattito scientifico, in quanto ci si chiede se le varianti inficino l’efficacia dei vaccini. Infatti, abbiamo notato come la variante delta riduca l’efficacia protettiva dei vaccini nei confronti della malattia sintomatica. Anche l’impatto sulla trasmissione dell’infezione nei soggetti vaccinati sembra essere poco conosciuta anche se probabilmente compromessa.
Allo stesso tempo ci si chiede quale possa essere l’effetto di una precedente esposizione al virus (malattia) e/o vaccinazione, ma per avere queste informazioni occorre testare ripetutamente nel tempo i soggetti infettati e quelli vaccinati.
I vaccini restano indispensabili per ridurre il rischio di malattia grave e morte nei confronti della variante al momento dominante, la delta, per cui è fondamentale aumentare le coperture vaccinali il più rapidamente possibile, con la terza dose nelle persone per cui è raccomandata e iniziando il ciclo per chi non l’ha ancora fatto.
Nel caso invece della emergente variante omicron, i risultati di uno studio di efficacia vaccinale condotto nel Regno Unito, pubblicati come preprint, sembrano indicare una diminuzione della capacità dei vaccini di proteggere da infezione e malattia lieve, ma che la capacità di prevenire i casi gravi resta valida, rispetto alla variante delta nelle persone vaccinate con solo due dosi mentre la dose booster fornirebbe un significativo aumento della protezione contro la malattia lieve ed è probabile che fornisca una protezione ancora maggiore contro le forme gravi della malattia.
Per quanto riguarda omicron, in realtà è ancora troppo presto per conoscere l’esatta misura in cui la vaccinazione o la precedente infezione da SARS‑CoV‑2 proteggano. I primi dati non sono confortanti.
Il 70% della popolazione del Regno Unito ha avuto due dosi di vaccino anti COVID‑19, mentre la percentuale della popolazione che dimostra di possedere anticorpi contro SARS‑CoV‑2 supera il 90%. In UK, dove il vaccino a vettore virale è quello maggiormente utilizzato, la protezione contro la malattia sintomatica a 6 mesi dopo due dosi del vaccino COVID‑19 potrebbe essere inferiore al 10% per l’omicron rispetto al 40% per la variante delta.
Da studi preliminari sembrerebbe che dosi booster di vaccino a RNAm sia in grado di innalzare i livelli circolanti di anticorpi neutralizzanti il virus, risultando pertanto protettivi nei confronti di malattia grave.
La scarsa azione dei vaccini a RNAm sulla produzione di immunoglobuline mucosali sarebbe alla base della inefficiente protezione di questi vaccini nei confronti dell’infezione.
Uno degli obiettivi per il futuro è quello di pensare ad un vaccino universale, unico per tutti i virus (panvirus vaccine), un vaccino cioè che non può essere superato per capacità neutralizzante il virus da parte di varianti in quanto capace di legare strutture proprie del virus non modificabili senza che comportino gravi conseguenze per la sopravvivenza del virus stesso (epitopi conservati).
Questioni aperte restano ad oggi l’ottimizzazione delle schedule di somministrazione vaccinale e le posologie, le dosi di richiamo, i correlati di protezione, e l’efficacia vaccinale nei confronti delle varianti.
Infine, occorre sottolineare che fintanto che i casi di infezione nel mondo resteranno alti e non ci sarà una equa distribuzione di vaccini tra le nazioni, la probabilità di formazione di nuove varianti resterà alta. Il modo più efficace per combattere l’insorgenza di varianti è la vaccinazione quanto più veloce e diffusa possibile.