La proteina Spike è diventata un argomento di grande interesse da quando il SARS-CoV-2 ha fatto il suo ingresso nella nostra vita. Ma perché questa proteina è così importante? Quali effetti ha sull’organismo?
La proteina Spike è una glicoproteina situata sulla superficie del SARS-CoV-2 e svolge un ruolo cruciale nel legame con il recettore ACE-2, permettendo al virus di entrare nelle cellule umane. Il nostro sistema immunitario riconosce la proteina Spike e produce anticorpi per neutralizzarla.
Cos'è la Proteina Spike?
La proteina Spike, una glicoproteina fondamentale nella struttura del virus SARS-CoV-2, ha suscitato grande interesse scientifico per il suo ruolo nelle infezioni e nei processi infiammatori.
La proteina Spike è una glicoproteina composta da due subunità, S1 e S2, unite da un ponte di-solfuro. Si tratta di un componente chiave del virus SARS-CoV-2, con diverse caratteristiche che ne determinano la pericolosità:
- Neurotossina: La Spike ha affinità con il tessuto nervoso, causando processi infiammatori patogenetici a carico dei nervi e del sistema nervoso.
- Antigene di superficie: È la "carta d'identità" del virus, essenziale per il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
- Receptor Binding Domain (RBD): Questa regione, presente sulla subunità S1, funge da chiave di accesso per permettere al virus di infettare le cellule umane.
Struttura della Proteina Spike da SARS-CoV-2
La proteina spike di SARS-CoV-2 è il principale meccanismo che il virus utilizza per infettare le cellule bersaglio; questa proteina è formata da due componenti principali: la subunità S1 e la subunità S2. La subunità S1 della proteina spike di SARS-CoV-2 è una regione molto flessibile e contiene il meccanismo chiamato RBD (dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”), attraverso il quale il virus è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2, che è la porta di ingresso del virus nelle cellule del nostro organismo.
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La subunità S2 contiene una piccola regione chiamata FP, che è “l’ago” attraverso il quale il virus riesce a penetrare nella cellula bersaglio. Una volta che la subunità S1 della proteina Spike ha legato il recettore ACE2 sulla cellula bersaglio, la subunità S2 cambia forma e “conficca” la regione FP nella membrana della cellula ospite, dando inizio al processo di invasione. Per via della sua fondamentale importanza nel processo di infezione, la proteina spike di SARS-CoV-2 è uno dei bersagli farmacologici più studiati.
I membri della famiglia del coronavirus hanno protuberanze acuminate che sporgono dalla superficie delle loro buste esterne. Quelle protuberanze sono conosciute come proteine spike. Sono in realtà glicoproteine. Ciò significa che contengono un carboidrato (come una molecola di zucchero). Le proteine appuntite sono ciò che danno il nome ai virus. Esempi di coronavirus includono quelli che causano la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria mediorientale (MERS). Le loro proteine a punta funzionano un po’ come grimaldelli che cambiano forma. Possono cambiare forma per interagire con una proteina sulla superficie delle cellule umane. Quelle proteine spike attaccano il virus a una cellula.
Il 19 febbraio 2020, i ricercatori hanno descritto la struttura 3-D della proteina spike sul nuovo coronavirus dietro la pandemia globale del 2020. Ciò ha confermato che anche la proteina spike del nuovo virus è un mutaforma. Inoltre, si aggrappa al suo bersaglio sulle cellule umane da 10 a 20 volte più strettamente di quanto fa la proteina spike della SARS allo stesso bersaglio.
La pandemia in corso di COVID-19 ha imposto alla comunità scientifica di dedicarsi alla ricerca e sviluppo di varie strategie per combattere l’infezione da SARS-CoV-2. L’unico modo informato per identificare nuovi antivirali passa attraverso la conoscenza della struttura tridimensionale, letteralmente la forma, delle proteine del virus che sono responsabili dell’infezione delle cellule e della replicazione del virus.
Una tra le proteine bersaglio del virus più interessanti a questo scopo è la proteina Spike (S). Questa proteina decora la superficie del virus formando delle protuberanze caratteristiche (facendolo sembrare una corona - da cui il nome “Coronavirus”).
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Due catene sono rappresentate tramite la superficie molecolare che evidenzia la forma generale della molecola. La catena S1 è colorata in verde, con in rosso la porzione che serve ad interagire con il recettore ACE2 per infettare le cellule. La catena S2, che contiene la parte della molecola necessaria per l’ingresso del virus nella cellula, è colorata in giallo.
Perché vedere la struttura di una proteina è essenziale per sviluppare nuovi farmaci? Immaginate di dover svitare un bullone e non avere le chiavi inglesi a disposizione: se vedete la forma del bullone e le sue dimensioni sarete in grado di forgiare (o di scegliere) la chiave delle dimensioni corrette per riuscire nel vostro scopo.
Nel giro di due mesi dai primi casi di COVID-19, due gruppi di ricerca hanno determinato in modo indipendente la struttura della proteina Spike utilizzando la criomicroscopia elettronica, facendo vedere che essa è costituita da tre catene uguali associate (si dice che è “trimerica”) e costituita da una regione che somiglia al gambo di un fiore con, al posto della corolla, la regione essenziale per il contatto con le cellule da infettare (chiamato RBD, dall’inglese receptor-binding domain, “dominio che lega il recettore”).
Questa parte della molecola è flessibile come una banderuola al vento, ed è in grado di “cercare” nei dintorni il recettore ACE2 con cui interagire. La struttura cristallografica del dominio che lega il recettore (RBD, colorato in rosa) di Spike unito alla parte extracellulare dell’enzima ACE2 (in blu chiaro) mostra in dettaglio quali parti delle due molecole sono coinvolte nell’adesione tra virus e cellula.
Come Funziona la Proteina Spike?
La Spike attiva una serie di processi fisiopatologici che hanno implicazioni cliniche significative:
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- Attivazione della cascata coagulativa
La Spike si comporta come un fattore estrinseco della coagulazione, provocando: Trombosi e fenomeni tromboembolici.Coinvolgimento dei vasi del microcircolo, come i vasa vasorum e i vasa nervorum, con possibili conseguenze gravi, tra cui:
- Paralisi del nervo ipoglosso (deviazione della lingua).
- Paralisi del nervo vago (arresto cardiaco).
- Tromboembolia polmonare.
- Microischemie encefaliche.
- Sciatalgie.
- pancreatite, diabete, epatiti, encefaliti e vasculiti (manifestazioni cutanee come porpora e petecchie).
- IgG e IgM, rilevabili attraverso test diagnostici specifici. Questi test permettono di identificare la presenza della proteina Spike, sia come antigene di superficie virale durante l’infezione da SARS-CoV-2, sia come prodotto di stimolazione delle cellule in seguito alla vaccinazione con mRNA.
In sintesi, la proteina Spike rappresenta una sostanza estranea e potenzialmente dannosa per il corpo umano.
La Proteina Spike e il Long COVID
Fin dalla prima ondata della pandemia, nella primavera del 2020, si è capito che Covid-19 poteva essere molto più di un’infezione delle vie respiratorie. Col passare dei mesi è diventato chiaro che, nei casi più gravi, il coinvolgimento di molti organi e tessuti diversi non deriva da un attacco diretto del virus, ma dal danno che questo provoca ai piccoli vasi sanguigni che li nutrono.
SARS-CoV-2 è stato spesso rappresentato come un riccio ricoperto di aculei, le proteine spike, appunto, che si legano alle cellule attraverso un recettore presente sulla membrana di queste ultime, chiamato ACE2.
Il lavoro pubblicato su Circulation Research mostra che il danno alle superfici interne dei vasi sanguigni, dette endoteli, può essere provocato da questa proteina da sola, anche senza il materiale genetico necessario per infettare le cellule. Ma sottolinea anche che, perché questo fenomeno avvenga, è indispensabile l’interazione tra la proteina spike e il suo recettore ACE2. Non è insomma un danno meccanico, come si potrebbe superficialmente pensare guardando le immagini in cui il virus scorre nel sangue con tutte le sue punte esposte.
L'ormai famigerata condizione del long COVID si presenta con un'ampia gamma di sintomi, dai dolori toracici persistenti alle eruzioni cutanee, dai formicolii alla nebbia cerebrale. I medici possono diagnosticarla parlando con i pazienti della loro esperienza prima e dopo l'infezione iniziale, ma i ricercatori non hanno ancora individuato le cause del disturbo né un possibile trattamento.
In un articolo non ancora sottoposto a peer review ma caricato sul server di preprint medRxiv nel mese di giugno, gli autori hanno riferito di aver rilevato un frammento di SARS-CoV-2 in campioni di sangue di persone affette da long COVID fino a un anno dopo l'infezione iniziale.
Il frammento è una proteina spike, una delle protuberanze di SARS-CoV-2 che conferiscono a questo virus il caratteristico aspetto a corona da cui deriva il suo nome. I ricercatori hanno cercato la proteina spike usando una tecnica progettata per identificare le singole proteine. Hanno aggiunto microsfere rivestite di anticorpi al plasma sanguigno di 37 persone a cui era stato diagnosticato il long COVID.
Le microsfere sono progettate per illuminarsi quando entrano in contatto con la proteina specifica che si lega all'anticorpo presente nel loro rivestimento. La proteina spike intatta trovata nel sangue dei pazienti potrebbe indicare che la colpa del long COVID è delle cellule infette non individuate dal sistema immunitario.
Proteina Spike e Vaccini
Questo studio, mal interpretato da qualcuno, ha fatto pensare che attraverso lo stesso processo anche i vaccini potessero provocare danni ai tessuti. Se però i vaccini spingono le cellule a produrre la proteina spike, ed è questa la componente del virus che provoca i danni più gravi, questi prodotti non saranno pericolosi? Facendo produrre la proteina spike con le istruzioni portate da un vaccino a mRNA o a vettore adenovirale, non rischiamo di innescare le stesse reazioni?
Prima di tutto, è importante capire la differenza tra l’infezione naturale e la vaccinazione. Nel primo caso, il virus entra nell’organismo tramite le vie aeree e infetta le cellule che le rivestono: si moltiplica al loro interno fino a romperle per andare a infettare altre cellule e via via raggiunge in enormi quantità il circolo sanguigno e si distribuisce potenzialmente in tutto il corpo.
I vaccini, invece, sono somministrati nel muscolo deltoide proprio perché questa posizione permette di evitare facilmente arterie e vene. La maggior parte del prodotto fluirà attraverso le vie linfatiche fino ai linfonodi, dove cellule specializzate presenteranno la spike codificata dai vaccini adenovirali o a mRNA alle cellule deputate a innescare la risposta immunitaria; una certa quota invece entrerà nelle cellule muscolari, che a loro volta produrranno la proteina come da istruzioni contenute nel vaccino e la esporranno ancorata nella loro membrana.
In realtà, recentemente, usando un metodo molto sensibile, alcuni ricercatori sono riusciti per la prima volta a identificare la proteina spike e la sua componente S1 nel sangue di 13 soggetti che avevano ricevuto la prima dose del prodotto di Moderna. Dopo 14 giorni, quando la risposta immunitaria è stata evocata, anche queste tracce sono sparite, così come non compaiono più dopo la seconda dose.
Anche questa è una grossa differenza con l’infezione naturale, in cui spesso è più difficile per le difese dell’organismo eliminare rapidamente l’enorme quantità di particelle virali in circolo. Gli studi per l’autorizzazione del vaccino di Pfizer da parte di EMA mostrano che il 99% del vaccino resta nel sito di iniezione.
“È possibile naturalmente che in piccola quantità riesca a entrare nel circolo sanguigno, ma qualsiasi cellula riceva le istruzioni di produrre la spike, la esporrà sempre sulla sua superficie, non la riverserà nel sangue” spiega Lowe. Tutto quel che arriva al fegato, poi, viene degradato e distrutto.
Infine, mentre la risposta naturale all’infezione prevede la produzione di moltissimi anticorpi, alcuni dei quali possono avere affinità con componenti dell’organismo, provocando le reazioni autoimmuni che potrebbero essere alla base delle forme croniche di Covid-19 (la cosiddetta “long covid”), gli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione sono diretti in maniera specifica contro spike e sono quindi una gamma molto più ristretta, che ha meno probabilità di sbagliare bersaglio e colpire l’organismo.
Il Ruolo degli Anticorpi
Il virus SARS-CoV-2 ha diversi siti in grado di provocare una risposta anticorpale: le glicoproteine S (Proteina Spike), proteine di membrana M, proteine di nucleocapside N. A tale scopo assume particolare importanza il dosaggio degli anticorpi anti proteina N. Questi anticorpi sono in grado di riconoscere il nucleocapside N, vengono infatti prodotti solo in seguito all’infezione naturale.
Il tema della durata dell’immunità data dagli anticorpi resta tuttora uno dei più discussi a livelli scientifico ma ad oggi non vi è ancora alcuna risposta definitiva.