Poche strategie hanno impedito il propagarsi di epidemie ed evitato migliaia di morti come i vaccini. Ancora oggi, si stanno facendo enormi sforzi per generare vaccini per patologie che ancora non ne hanno uno, come la sindrome da immunodeficienza aquisita (AIDS), la malaria, la tubercolosi. Mentre in alcune regioni del Pianeta, le poche infrastrutture sanitarie e le guerre limitano di molto l’accesso ai vaccini da parte della popolazione, in maniera paradossale, nei Paesi industrializzati, in cui le vaccinazioni sono accessibili a tutti, ormai da qualche anno si assiste ad una certa reticenza nel vaccinare soprattutto i bambini. Questo ha portato alla rinascita di epidemie di patologie da tempo debellate nella stragrande maggioranza dei Paesi, come il morbillo. Basti pensare che in Europa nel 2018 ci sono stati 83 000 casi di morbillo e negli Stati Uniti nei primi 3 mesi del 2019 ci sono stati tanti casi quanti nell’intero 2018. Le ragioni di tanto ostruzionismo risiederebbero in una correlazione tra vaccini e propensione a sviluppare autismo, nonostante diverse pubblicazioni abbiano confermato l’assenza di qualunque base scientifica per tale correlazione.
La COVID-19 rientra nelle malattie altamente contagiose per la quale un vaccino rappresenta, al momento, l’unica via per contrastarla efficacemente.
Tipologie di Vaccini
Esistono diverse tipologie di vaccini, ciascuna con un meccanismo d'azione specifico:
- Vaccini attenuati e quelli inattivati: I vaccini attenuati e quelli inattivati sono prodotti dopo diversi passaggi in coltura (vaccini attenuati), che rendono il virus non più in grado di replicarsi, o dopo inattivazione tramite agenti chimici o calore (vaccini inattivati). I primi sono molto immunogenici e stimolano una risposta immunitaria simile a quella del virus vivo, mentre i secondi sono meno immunogenici e richiedono somministrazioni multiple.
- Vaccini a subunità: A differenza dei vaccini con patogeni intatti, i vaccini a subunità utilizzano, per istruire il nostro sistema immunitario, solo alcune componenti (antigeni) dell’agente patogeno verso il quale ci si vuole proteggere. Questo tipo di approccio prevede inoltre l’utilizzo, in combinazione con gli antigeni patogeni, di sostanze chiamate adiuvanti, che servono a potenziare la risposta del sistema immunitario. I vaccini a subunità sono largamente utilizzati in clinica per via della loro relativa semplicità di preparazione e per il loro profilo di sicurezza.
- Vaccini a polisaccaridi: Questo tipo di vaccini utilizza gli zuccheri (i polisaccaridi) che formano il rivestimento esterno di alcuni tipi di batteri per stimolare il sistema immunitario.
- Vaccini coniugati: Simili ai vaccini a polisaccardi, i vaccini coniugati utilizzando gli zuccheri che formano il rivestimento esterno di alcuni tipi di batteri, fusi però (cioè coniugati), con altri antigeni proteici dello stesso agente patogeno.
- Vaccini toxoidi: Questo tipo di vaccini non utilizza agenti patogeni o parti di essi per stimolare il sistema immunitario, bensì utilizza le tossine che questi organismi producono. Le tossine vengono chimicamente inattivate in laboratorio (i toxoidi sono le tossine inattivate), per poi essere inoculate nell’organismo.
- Vaccini a particelle virali sintetiche: Come anticipato dal nome, questo tipo di vaccini è utilizzato soltanto per i virus. I vaccini a particelle virali sintetiche utilizzano particelle definite “virus-like” (VLP) che sono composte dalle proteine esterne del virus verso il quale si vuole immunizzare, assemblate per formare dei “gusci” del tutto simili al virus originale, ma mancanti del materiale genetico al loro interno, quindi incapaci di replicarsi e dare luogo ad infezione.
- Vaccini a nanoparticelle: Le nanoparticelle sono microscopici frammenti di metallo (o anche di sostanze inorganiche, lipidi o polimeri sintetici), che vengono utilizzati in questo tipo di vaccini come trasportatori degli antigeni del patogeno verso il quale ci si vuole immunizzare.
- Vaccini a DNA ed RNA: I vaccini a DNA ed RNA sono basati sull’espressione dell’mRNA codificante l’antigene in vivo, dopo l’iniezione di nanoparticelle contenenti l’mRNA (per i vaccini a RNA) o plasmidi (per i vaccini a DNA).
- Vaccini basati su vettori adenovirali: I vaccini basati su vettori adenovirali, sfruttano la capacità di adenovirus geneticamente modificati, ossia deprivati dei geni pericolosi, di indurre una risposta immunitaria innata insieme a una specifica contro l’antigene codificato e incluso nel vettore.
Vaccini a Proteine Ricombinanti: Funzionamento Dettagliato
I vaccini a proteine ricombinanti utilizzano le proteine dell’agente patogeno (antigeni) per stimolare il sistema immunitario. Questo tipo di vaccini ha il vantaggio di evitare la manipolazione del virus.
Per comprendere meglio come funzionano, è utile capire il ruolo degli antigeni e del sistema immunitario:
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- Antigeni: Si tratta di alcuni componenti dei microrganismi patogeni, nella maggior parte dei casi proteine espresse o sulla superficie di virus e batteri o al loro interno (come le tossine prodotte dal patogeno che causa il tetano). Queste molecole si chiamano antigeni e sono dei marcatori che permettono di distinguere tra cellule del corpo e organismi estranei da contrastare.
- Sistema Immunitario: Il vaccino é una profilassi, un’azione preventiva che richiede una risposta attiva da parte del sistema immunitario che incontra un “‘componente” di un organismo patogeno, lo riconosce come alieno e sviluppa gli anticorpi che serviranno a proteggere la persona qualora venisse infettato in futuro. Il vaccino quindi potenzia le difese immunitarie senza dover sviluppare la malattia.
Il Processo di Produzione
Recentemente sono nati anche nuovi vaccini utilizzando tecniche genetiche. Come funzionano? Il vaccino contro l’epatite B è un vaccino a DNA ricombinante e funziona così: dopo aver individuato la sequenza genetica che codifica per una proteina-antigene, si isola e riproduce quella sequenza. Di fatto si crea una copia del DNA in questione che viene veicolata nelle cellule in vitro, ovvero in laboratorio. Queste cellule producono la proteina che viene a sua volta ‘raccolta’ e inoculata nella persona come vaccino. Il meccanismo permette di produrre in laboratorio l’antigene. Una volta in circolo la proteina viene riconosciuta dal sistema immunitario e si crea l’immunità.
La Risposta Immunitaria
I virus SARS-CoV-2 infettano le persone utilizzando una proteina di superficie, denominata Spike, che agisce come una chiave permettendo l’accesso dei virus nelle cellule, in cui poi si possono riprodurre. Tutti i vaccini attualmente in studio sono stati messi a punto per indurre una risposta che blocca la proteina Spike e quindi impedisce l’infezione delle cellule. Le proteine prodotte stimolano il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici. Il vaccino, quindi, non introduce nelle cellule di chi si vaccina il virus vero e proprio, ma solo l’informazione genetica che serve alla cellula per costruire copie della proteina Spike.
Quando un microbo invade l'organismo per la prima volta e supera le prime difese dei macrofagi e dei granulociti neutrofili, occorrono molti giorni per preparare i linfociti B e T e per metterli in funzione. Se quel microbo tenterà nuovamente di infettare l'organismo, i linfociti B con i loro anticorpi e i linfociti T riconosceranno subito i suoi antigeni e saranno pronti a scatenare una risposta difensiva molto più rapida che evita lo sviluppo della malattia. Quindi, possiamo considerare la vaccinazione alla stregua di una "finta infezione".
Esempi di Vaccini a Proteine Ricombinanti Contro il SARS-CoV-2
Sono molti i vaccini in via di sviluppo contro il SARS-CoV-2. Alcuni esempi includono:
- Vaccino ricombinate basato sul vettore adenovirale tipo 5 (Ad5-nCoV) (CanSino Biologicals).
- INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals e Beijing Advaccine Biotechnology).
- Vaccino di Pittsburgh (PittCoVacc, Università di Pittsburgh): Vaccino contenuto in un cerotto provvisto di 400 microaghi, basato su una subunità di Spike ricombinante. I microaghi sono costituiti di proteine e zuccheri, in modo da dissolversi nella pelle.
- ChAdOx1 nCoV-19 (Università di Oxford, Advent e Astra Zeneca): Vaccino basato su un vettore adenovirale di scimpanzé che codifica per la proteina Spike.
- Covid-eVax (Takis Biotech e Rottapharm): Questo è un vaccino a DNA, codificante una porzione di Spike, che richiede l’elettroporazione per la somministrazione intramuscolo.
- Soberana: Il vaccino polisaccaridico coniugato cubano Soberana.
Vaccini Moderna e Pfizer/BioNTech: Un Approfondimento
I vaccini di Moderna e Pfizer/BioNTech rappresentano un'innovazione significativa nella lotta contro il COVID-19. Entrambi sono vaccini a mRNA che hanno dimostrato un'alta efficacia. Vediamo nel dettaglio come funzionano e i risultati dei trial clinici.
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Vaccino Moderna (mRNA-1273)
Il vaccino Moderna è un vaccino a mRNA, incapsulato in una nanoparticella lipidica, codificante la proteina Spike stabilizzata nella sua forma di pre-fusione. Moderna ha pubblicato i dati relativi alla sperimentazione su primati. Le scimmie, suddivise in tre gruppi (8 per gruppo), sono state trattate con 10 o 100 μg di vaccino o non sono state trattate. Dopo l’esposizione al virus, sia tramite le vie aeree superiori sia quelle inferiori, in 7 delle 8 scimmie trattate di entrambi i gruppi non sono stati trovati virus in replicazione nel liquido bronco alveolare a due giorni dall’infezione, mentre tutte le scimmie del gruppo ricevente la dose più alta hanno mostrato negatività al virus nelle cavità nasali. Il vaccino ha indotto una risposta anticorpale di tipo neutralizzante con titoli più alti rispetto al plasma convalescente e una parziale risposta mediata da cellule, soprattutto da linfociti CD4+-T helper 1 (Th1). Non è stata invece osservata una risposta cellulare di tipo Th2 o da linfociti T CD8+.
La sperimentazione sugli esseri umani (ClinicalTrials.gov: NCT04283461) ha visto 45 volontari suddivisi in tre gruppi per tre dosi testate (25-100-250 μg) e due somministrazioni a 28 giorni di distanza l’una dall’altra. I risultati hanno mostrato l’induzione di una risposta anticorpale più forte negli individui trattati con dose alta. Con la seconda somministrazione, il titolo anticorpale è ulteriormente aumentato, in tutti e tre i gruppi, con attività neutralizzante simile a quella del plasma convalescente. Sono stati, però, riscontrati anche effetti collaterali (previsti) leggeri nei gruppi trattati con basse dosi (mal di testa, brividi, mialgia, dolore nel sito dell’infezione), e, in rari casi, avversi, come febbre alta (oltre i 39,5 °C in un individuo del gruppo trattato con la dose più alta) e svenimento. Tuttavia, nel complesso, il vaccino è stato ben tollerato e ha dato i risultati sperati. La sperimentazione sta procedendo su un maggior numero di individui.
Questo vaccino si è dimostrato efficace anche nel neutralizzare la variante brasiliana P.1, anche se con efficacia leggermente. Inoltre, molto di recente, è stato osservato che il vaccino di Moderna è efficace nell’indurre anticorpi neutralizzanti anche contro le più recenti varianti, quella individuata inizialmente in Inghilterra B.1.1.7 e quella isolata in Sud Africa, B.1.351, anche se contro quest’ultima è stata dimostrata una minore capacità neutralizzante.
Vaccino Pfizer/BioNTech
Questo vaccino, al pari di quello dell’americana Moderna, è un vaccino ad mRNA. Inizialmente, nel corso della fase 1 di sperimentazione, due vaccini “candidati” sono stati assegnati in maniera casuale a 13 gruppi di 15 individui (per un totale di 195 persone) di età compresa tra 18 e 55 anni e tra 65 e 85 anni (in ogni gruppo, 12 persone sono state trattate col vaccino e 3 col placebo). Il vaccino candidato denominato BNT162b1 consiste nell’mRNA che codifica per la forma solubile del dominio di legame al recettore di Spike, mentre quello denominato BNT162b2 codifica una forma dell’intera Spike che si ancora alla membrana. I risultati di questa prima fase (ClinicalTrials.gov number, NCT04368728) hanno mostrato come, a fronte di una sovrapponibile produzione di anticorpi, dopo la seconda dose somministata a 21 giorni di distanza dalla prima, il candidato BNT162b2 dia reazioni secondarie meno severe e per questa ragione si è deciso di proseguire nelle fasi 2 e 3 della sperimentazione clinica solo con il candidato vaccino BNT162b2.
Nel corso della fase finale di sperimentazione, la terza, tra le 43 448 persone che hanno ricevuto un’iniezione, 21 720 hanno ricevuto il vaccino, 21 728 il placebo. A distanza di una settimana dalla seconda dose, solo 8 casi di Covid-19 conclamata sono stati riscontrati nel gruppo trattato col vaccino, contro i 162 del gruppo di controllo, attestando l’efficacia del vaccino al 95%. Inoltre, dopo la prima dose, solo 1 caso di Covid-19 severa è stato rilevato nel gruppo dei vaccinati, contro i 9 casi del gruppo di controllo.
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Molto di recente, anche se su un gruppo piccolo di persone vaccinate, è stato dimostrato che il vaccino BNT162b2 è efficace anche contro la cosiddetta “variante inglese” (B.1.1.7). Infatti, i sieri raccolti da 20 volontari vaccinati hanno mostrato di neutralizzare anche il virus recante questa mutazione. Sebbene con efficacia inferiore rispetto alla capacità neutralizzante sulle varianti D614G e N501Y, questo vaccino è in grado di “riconoscere” anche le varianti sud africana e brasiliana.
Vaccini a mRNA: Come Funzionano
Entrambi questi vaccini sono a base di RNA messaggero (o mRNA), una delle due molecole contenenti le informazioni genetiche specifiche per ogni organismo vivente. Per questo motivo, i vaccini a mRNA sviluppati per sconfiggere la pandemia da SARS-CoV-2 devono essere conservati a temperature fino a 80 gradi sotto lo zero.
Una volta iniettati nel nostro corpo, i liposomi liberano l'mRNA che contiene le informazioni necessarie per produrre la proteina Spike del virus. In tutte le nostre cellule ci sono delle piccole fabbriche, i ribosomi, che traducono l'informazione dell'mRNA in proteine. Una volta che le nostre cellule avranno prodotto la proteina Spike, questa uscirà dalla cellula e verrà riconosciuta come estranea dal sistema immunitario. A questo punto, il sistema immunitario fa il suo lavoro. Inizia a produrre le armi specifiche, gli anticorpi, contro la proteina Spike del SARS-CoV-2 e produce anche le cellule della memoria. Le cellule della memoria rimarranno nel nostro corpo e serviranno a proteggerci per mesi, forse per anni, nel caso il virus ritornasse. Se noi non ci infettiamo, non possiamo nemmeno contagiare chi ci sta vicino.
Nelle nostre cellule, l’informazione genetica è immagazzinata nel DNA ed espressa soprattutto nelle proteine. Per poter diventare proteina, l’informazione viene fotocopiata nel nucleo, cioè nel compartimento cellulare che contiene il DNA; la fotocopia viene quindi trasferita nel citoplasma, dove risiedono i ribosomi, le macchine molecolari che sintetizzano le proteine. Le molecole di mRNA sono le fotocopie dei geni che i ribosomi utilizzano per mettere in fila gli amminoacidi che compongono le proteine.
L’mRNA non è identico a quello naturale, prodotto dal virus. Oltre a essere solo un piccolo pezzo della sequenza intera, contiene nucleotidi modificati che ne aumentano la tollerabilità e ne migliorano l’efficienza di produzione in proteina. Alla fine della reazione in vitro, il DNA del plasmide viene totalmente distrutto. L’mRNA viene invece purificato e mescolato con lipidi biodegradabili, che formano piccolissime particelle oleose della dimensione di pochi nanometri (nanoparticelle). Dopo l’iniezione nel muscolo, le nanoparticelle permettono l’entrata dell’mRNA sintetico (trasfezione) all’interno di diverse cellule nelle vicinanze della sede di iniezione e nei linfonodi che ricevono la linfa drenata da questo sito. L’mRNA viene tradotto in proteina nel citoplasma e viene alla fine degradato senza mai entrare nel nucleo. Le cellule trasfettate esprimono solo la proteina Spike, per qualche ora...
Trial Clinici: Come Funzionano
Indipendentemente dalla tipologia, ogni trial clinico prevede la stesura di un protocollo clinico che altro non è che il manuale operativo che deve essere seguito, per esempio, nel caso di un trial multicentrico, da tutti i ricercatori appartenenti ai diversi enti che partecipano allo studio. Ciò garantisce l’uniformità necessaria perché i dati possano essere considerati tutti insieme. Durante ogni fase, le condizioni cliniche e i parametri vitali dei partecipanti vengono strettamente monitorati e registrati. I trial clinici di solito durano anni.
Questo tipo di studi, per essere statisticamente significativi, devono essere randomizzati: ossia, i partecipanti non devono sapere a che gruppo sperimentale (trattato/controllo) sono assegnati. Questi trial possono, poi, essere in cieco, ossia solo i volontari non sanno se stanno ricevendo il farmaco/vaccino o il placebo, o in doppio cieco, in cui nemmeno i ricercatori sanno che cosa stanno somministrando. Quest’ultimo è il trial clinico che più consente di avere dati attendibili, la cui interpretazione non può essere fuorviata neppure dal ricercatore.
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