L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. È caratterizzata da alti livelli di citochine infiammatorie nel flusso sanguigno, che innescano una risposta infiammatoria all’interno delle articolazioni, che a sua volta si traduce in un graduale deterioramento articolare e compromissione funzionale.
Ruolo del Microbiota Intestinale nell'AR
Gli esami di feci, siero e campioni di liquido sinoviale articolare di individui con AR hanno rivelato una forte correlazione tra il microbiota intestinale e la gravità della malattia. Il microbiota intestinale ha la capacità di migrare verso organi distanti rilasciando metaboliti, proteine e vescicole della membrana esterna (OMV). Mukeng Hong e colleghi hanno quindi ipotizzato che le OMV derivate dal microbiota intestinale possano mediare gli effetti del microbiota intestinale sull’insorgenza e la progressione dell’AR.
Un loro recente studio, pubblicato sulla rivista Cell & Host Microbe, dimostra in particolare che il batterio Fusobacterium nucleatum è arricchito nell’intestino dei pazienti affetti da artrite reumatoide e aggrava l’artrite fornendo il fattore di virulenza FadA alle articolazioni tramite le OMV. Tra gli altri, il genere Fusobacterium è risultato significativamente più abbondante nei pazienti con AR e correlato con i parametri dell’attività della malattia e i livelli delle citochine infiammatorie sieriche, indicano quindi una relazione tra F. nucleatum e l'AR.
Per studiare il potenziale ruolo patogeno di F. nucleatum nell’artrite reumatoide, gli autori dello studio hanno utilizzato un modello murino di artrite indotta da collagene (CIA) che hanno trattato con F. nucleatum, scoprendo che la sua somministrazione induce un’artrite più grave rispetto al trattamento di controllo. Inoltre, nelle articolazioni dei topi CIA sono stati osservati una maggiore erosione ossea e livelli maggiori di macrofagi e neutrofili; questi dati indicano una maggiore infiammazione sinoviale nei topi trattati con F. nucleatum.
Gli autori dello studio hanno quindi trattato i topi con un antibiotico specifico per Fusobacteria: la quasi totale assenza del batterio indotta dalla terapia antibiotica ha migliorato significativamente l’artrite riducendo i livelli di citochine infiammatorie sieriche e l’infiltrazione di neutrofili e macrofagi nelle articolazioni. Questi dati implicano che F. nucleatum svolge un ruolo chiave nell'AR.
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Per comprendere i meccanismi sottostanti, i ricercatori hanno bloccato il rilascio di OMV da F. nucleatum. Ciò ha anche impedito gli effetti pro-infiammatori del batterio, indicando il ruolo cruciale svolto da queste vescicole. In effetti, i ricercatori hanno poi scoperto che le OMV accumulate nelle articolazioni aggravano l’artrite, che è accompagnata da una maggiore infiammazione sistemica e sinoviale rispetto ai topi di controllo. Questi dati suggeriscono quindi che F. nucleatum aggrava l'infiammazione articolare tramite le OMV.
FadA è una delle proteine cruciali di F. nucleatum. Pertanto, gli autori hanno analizzato le OMV e identificato la presenza di FadA al loro interno e nei macrofagi a livello degli arti dei topi. Questi dati dimostrano la traslocazione della proteina FadA associata a F. nucleatum. I ricercatori hanno anche creato una forma mutante di F. nucleatum con delezione di FadA e hanno notato che questo mutante non è più in grado di stimolare l’infiammazione. La proteina FadA all’interno delle OMV sembra quindi mediare gli effetti pro-infiammatori di F. nucleatum.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che i livelli di Rab5a, uno dei geni maggiormente correlati a FadA, sono maggiori nei macrofagi sinoviali in topi trattati con OMV, mentre la sua espressione è risultata diminuita in seguito al trattamento antibiotico specifico per F. nucleatum. Infine, è stato anche osservato che la proteina FadA, contenuta nelle OMV, potenzia l’interazione tra Rab5 e YB-1, il più abbondante fattore di trascrizione interconnesso con Rab5a. La sovraespressione di YB-1 ha aumentato significativamente quella dei geni infiammatori.
La traslocazione dall’intestino alle articolazioni delle OMV contenenti FadA associate a F. nucleatum. Inoltre, tutti i fattori critici alla base dell’artrite aggravata da F. nucleatum (FadA, Rab5a e YB-1) sono risultati elevati nei pazienti con AR rispetto ai controlli. Nel complesso, questi risultati indicano che il microbiota intestinale potrebbe esercitare effetti patogeni su organi in siti remoti mediante la secrezione di OMV contenenti specifiche proteine.
Lo studio fornisce in particolare nuove informazioni sulle cause dell’infiammazione nell’artrite reumatoide e suggerisce che F. nucleatum potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico.
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Infezioni Intestinali e Urinarie nell'AR
Recenti ricerche hanno suggerito un legame potenziale tra infezioni intestinali e urinarie provocate da batteri o funghi e lo sviluppo o l'aggravarsi dell'ARE. Il tema delle infezioni nel contesto delle malattie autoimmuni è complesso e coinvolge vari meccanismi, tra cui la mimica molecolare, l'attivazione anomala del sistema immunitario e le alterazioni del microbioma dell'ospite.
Il microbioma intestinale svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'equilibrio immunitario. Un disequilibrio noto come disbiosi è stato collegato all'insorgenza di varie malattie autoimmuni, inclusa l'ARE. Le infezioni intestinali, che possono modificare la composizione del microbioma, potrebbero giocare un ruolo nella patogenesi dell'ARE.
Alcuni patogeni intestinali, come Escherichia coli, Salmonella e Clostridium difficile, possono innescare risposte immunitarie anomale. Tali infezioni possono provocare una produzione eccessiva di citochine pro-infiammatorie, come IL-6, IL-1β e TNF-α, che stimolano l'attivazione di cellule T autoreattive e macrofagi, i quali attaccano le articolazioni nell'ambito dell'ARE. Inoltre, le infezioni batteriche o fungine possono compromettere l'integrità della barriera intestinale, permettendo il passaggio di antigeni batterici e tossine nel flusso sanguigno, il che potrebbe innescare una risposta autoimmune sistemica.
Studi hanno indicato che certe infezioni intestinali possono stimolare la produzione di autoanticorpi, come il fattore reumatoide (RF) e gli anticorpi anti-peptidi ciclici citrullinati (anti-CCP), entrambi correlati all'evoluzione della malattia.
Batteri Intestinali e AR
Due ceppi batterici presenti nell'intestino sono stati oggetto di approfonditi studi relativi all’artrite reumatoide (ARE):
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- Prevotella copri: Ricerche hanno evidenziato una maggiore prevalenza di questo batterio nei pazienti affetti da artrite reumatoide rispetto ai soggetti sani. Si ipotizza che P. copri possa attivare una risposta infiammatoria esagerata, giocando un ruolo importante nell’insorgenza della malattia.
- Fusobacterium nucleatum: Questo batterio, noto per il suo legame con malattie infiammatorie intestinali, potrebbe favorire la produzione di citochine pro-infiammatorie, influenzando così la risposta autoimmune tipica dell’ARE.
In aggiunta, le infezioni fungine intestinali, come quelle causate da Candida albicans, possono compromettere l'equilibrio del microbioma intestinale e aumentare la permeabilità intestinale. Questo fenomeno consente il passaggio di antigeni fungini e batterici nel circolo sanguigno, il che può attivare il sistema immunitario. È stata riscontrata una correlazione tra la presenza di C. albicans e la produzione di autoanticorpi, oltre a disfunzioni immunitarie che potrebbero contribuire alla patogenesi dell’artrite reumatoide.
Infezioni Urinarie e AR
Le infezioni urinarie ricorrenti (IVU) sono state collegate all'autoimmunità reattiva (ARE), anche se il meccanismo preciso che sottende a questa associazione rimane in gran parte oscuro. Si suggerisce che le infezioni croniche del tratto urinario possano fungere da catalizzatore per l'attivazione autoimmune tramite diversi meccanismi.
Le infezioni batteriche a livello urinario potrebbero provocare un'infiammazione sistemica attraverso la produzione di citochine infiammatorie, le quali potrebbero potenziare risposte autoimmuni già esistenti. Questo stato infiammatorio cronico potrebbe non solo attivare ma anche esacerbare la progressione dell'ARE. Inoltre, il rilascio di sostanze batteriche nel flusso sanguigno potrebbe indurre il sistema immunitario a scagliarsi contro le proprie cellule e tessuti.
Mimesi Molecolare
La mimesi molecolare rappresenta un fenomeno immunologico in cui i patogeni presentano epitopi antigenici simili a quelli presenti nell'organismo ospite. Questo meccanismo può dare luogo a una risposta immunitaria che, oltre a colpire il patogeno stesso, attacca anche i tessuti dell'ospite. In particolare, alcuni batteri responsabili delle infezioni urinarie hanno dimostrato di esibire proteine che assomigliano a quelle delle articolazioni, inducendo così una risposta autoimmune diretta contro i tessuti articolari.
Uno degli agenti patogeni più rilevanti è Escherichia coli, noto per essere uno dei principali colpevoli delle infezioni del tratto urinario e potenzialmente coinvolto nell'insorgenza di artrite reattiva (ARE). È stato osservato che alcuni antigeni di E. coli possono imitare le molecole tipiche delle articolazioni, scatenando una risposta autoimmune che interessa i tessuti sinoviali.
Ricerche hanno evidenziato come il sistema immunitario nei pazienti affetti da ARE possa generare anticorpi contro le proteine batteriche di E. coli, che presentano sequenze comparabili a quelle delle proteine della matrice articolare. Oltre a E. coli, anche Proteus mirabilis è stato oggetto di studio in relazione alla patogenesi dell'ARE. Questo microrganismo, responsabile di infezioni urinarie, potrebbe attivare meccanismi di mimica molecolare che portano all'innalzamento di autoanticorpi contro il collagene presente nelle articolazioni.
È particolarmente interessante notare che alcuni peptidi derivati da Proteus mirabilis presentano somiglianze con componenti del tessuto umano, suggerendo un potenziale ruolo nella scatenazione di reazioni autoimmuni.
Meccanismi Patogenetici Comuni
Diversi meccanismi patogenetici potrebbero chiarire il legame tra infezioni di origine batterica o fungina e l'insorgenza o l'aggravamento dell’ARE. Le infezioni, sia a livello intestinale che urinario, possono avviare un'infiammazione cronica, che rappresenta una delle caratteristiche fondamentali dell’ARE. Questa infiammazione persistente può contribuire ad un ulteriore deterioramento delle articolazioni e ad un'accentuazione dei sintomi associati alla malattia.
Inoltre, il microbiota presente negli intestini e nelle vie urinarie gioca un ruolo essenziale nella regolazione del sistema immunitario. Le infezioni che alterano la composizione del microbioma possono compromettere l'equilibrio immunitario, innescando risposte autoimmuni anomale. Questa situazione può, a sua volta, determinare una maggiore produzione di autoanticorpi, come il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-CCP, che sono indicatori significativi nell'ambito dell’ARE.
Prove Epidemiologiche e Cliniche
Diversi studi hanno messo in luce una potenziale connessione tra infezioni intestinali e urinarie e l'insorgenza dell'artrite reumatoide (AR). Una ricerca pubblicata nella rivista Cell Host & Microbe ha rivelato che il microbiota intestinale dei pazienti affetti da AR presenta differenze significative rispetto a quello di individui sani, con una maggiore presenza di Prevotella copri nei pazienti in fase precoce della malattia.
Inoltre, vari studi epidemiologici hanno proposto che le infezioni urinarie ricorrenti, in particolare quelle provocate da Escherichia coli, possano aumentare il rischio di sviluppare artrite reumatoide. Altri lavori di ricerca hanno suggerito che le infezioni fungine croniche, specialmente quelle causate da Candida albicans, possano contribuire all'aumento del rischio di AR, principalmente attraverso l'impatto che esercitano sul microbioma intestinale e sulla sua permeabilità.
Proteinuria: Definizione e Cause
Con il termine proteinuria si indica la presenza di quantità anomale di proteine nelle urine. Bassi livelli di proteine nelle urine sono da considerare normali. La presenza di queste molecole può anche aumentare temporaneamente dopo l’attività fisica, in seguito a stress emotivo o all’assunzione di alcuni farmaci, durante la gravidanza o quando si è malati, ad esempio in caso di febbre. Il rimedio migliore per far fronte alla proteinuria dipende dall’individuazione della causa che ha determinato il quantitativo anomalo di proteine nell’urina.
I reni filtrano il sangue e tra i loro compiti è compreso quello di trattenere le proteine plasmatiche ed evitare che queste vengano escrete assieme ai prodotti di scarto con le urine e quindi perse.
Esistono diverse tipologie di proteinuria:
- Malattie dei glomeruli renali.
- Malattie dei tubuli renali.
- Malattie del sangue.
La presenza di proteinuria indica la presenza di un danno a carico dei reni. Proteinuria e/o albuminuria si manifestano ben prima che la funzione di depurazione del sangue da parte dei reni sia compromessa; di conseguenza, esse sono segni precoci di malattia renale. Negli individui in cui è già nota una malattia renale, con o senza insufficienza renale (per es. una glomerulonefrite primitiva o la nefropatia diabetica), la presenza di proteinuria e albuminuria è un formidabile predittore del rischio di evoluzione verso gradi più avanzati di insufficienza renale.
Se la perdita urinaria di proteine e di albumina persiste per settimane, i livelli di albumina nel sangue si riducono.
Diagnosi e Trattamento della Proteinuria
L’unica analisi che consente di rilevare la presenza di proteine e/o albumina nell’urina è l’esame dell’urina. L’esame standard dell’urina (esame chimico-fisico e esame microscopico del sedimento urinario) richiede un campione fresco, raccolto alla prima o alla seconda minzione del mattino.
Alcuni individui presentano un rischio più elevato di avere una patologia renale, per cui dovrebbero essere sottoposti a scadenza regolare al dosaggio dell’albuminuria (rapporto albuminuria/creatininuria). I pazienti diabetici e/o ipertesi hanno una probabilità maggiore di avere proteinuria o albuminuria rispetto alla popolazione generale.
Alcune classi di farmaci (ACE-inibitori, antagonisti recettoriale dell’angiotensina II) possono determinare effetti favorevoli sull’escrezione urinaria di proteine. Il nefrologo è lo specialista di riferimento per tutti quegli individui che presentano un’albuminuria costantemente > 300 mg/die (oppure un rapporto albuminuria/creatininuria > 300 mg/g).
Gli obiettivi del trattamento consistono essenzialmente nella correzione della proteinuria, per impedirne l’aggravamento. Il trattamento è rivolto alla causa scatenante, quindi si differenzia a seconda della stessa. Proteinurie occasionali, come quelle che si riscontrano in seguito ad esercizio fisico intenso o episodio febbrile, sono clinicamente insignificanti e non necessitano di trattamento.
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