Perdere il 15% del peso corporeo dovrebbe essere un obiettivo terapeutico primario per la maggior parte delle persone che soffrono di diabete di tipo 2, perché può potenzialmente rallentare la progressione fino alla remissione, oltre a ridurre le complicanze della malattia, secondo una review presentata al congresso European Association for the Study of Diabetes (EASD) e pubblicata su The Lancet.
«Proponiamo che, per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 senza malattie cardiovascolari, l'obiettivo principale del trattamento dovrebbe essere la gestione dell'anomalia fondamentale alla base della malattia e il suo driver principale, ossia l'obesità» ha dichiarato il primo autore della pubblicazione Ildiko Lingvay, professore di medicina presso the University of Texas Southwestern Medical Center a Dallas.
«Un tale approccio avrebbe l'ulteriore vantaggio di affrontare non solo la glicemia alta, ma anche altre complicazioni legate all'obesità come fegato grasso, apnea ostruttiva del sonno, artrosi, ipertensione e un elevato profilo di grassi nel sangue, avendo così un impatto sulla salute generale della persona rispetto alla sola gestione della glicemia».
Approcci Diversi per i Vari Sottogruppi di Diabete
Si stima che dal 40 al 70% delle persone con diabete di tipo 2 siano obese e che circa il 20-40% abbia malattie cardiovascolari. In questo modo ci sarebbero tre sottogruppi di diabetici: diabete correlato all'adiposità, diabete con malattia cardiovascolare e iperglicemia isolata. Secondo gli autori il trattamento dovrebbe essere adattato specificamente ai vari sottotipi.
«Proponiamo un approccio gluco-centrico nel caso di disfunzione delle cellule beta e iperglicemia isolata, un approccio cardio-centrico in quelli con malattia cardiovascolare e un approccio incentrato sul peso in tutti gli altri», ha detto Lingvay.
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Obiettivo Primario: Perdere il 15% del Peso
I ricercatori hanno dettagliato gli obiettivi specifici per ciascuno dei tre sottotipi di diabete. Per l'ipoglicemia isolata l'obiettivo primario dovrebbe essere un valore di emoglobina glicata (HbA1c) inferiore al 7%. Per il diabete con malattia cardiovascolare il trattamento dovrebbe incentrarsi sull'uso di agenti cardioprotettivi. Per il diabete correlato all'adiposità, gli adulti dovrebbero puntare a ridurre almeno il 15% del peso corporeo tramite interventi dimagranti e l’assunzione di farmaci contro l’obesità.
L'evidenza dei benefici della perdita di peso nella gestione del diabete di tipo 2 proviene da diverse fonti. Negli adulti diabetici che hanno partecipato allo studio DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial), ogni perdita di 1 kg era associata a una probabilità del 32% superiore di remissione a 1 anno (p<0,0001). Nei partecipanti che hanno perso almeno 15 kg di peso corporeo, l'86,1% è andato in remissione dopo 1 anno.
Un'associazione simile è stata trovata in uno studio che ha analizzato quasi 6.000 adulti con diabete di tipo 2 sottoposti a chirurgia bariatrica. In questo caso una perdita di peso del 10-15% era associata a una probabilità quasi doppia di remissione del diabete rispetto a quanti avevano perso al massimo il 5% del loro peso (HR = 1,97).
Il co-autore Priya Sumithran della University of Melbourne in Australia ha fatto presente che non è affatto facile ridurre il peso di almeno il 15%. Il cambiamento dello stile di vita in aggiunta alla terapia farmacologica è tipicamente associato a un calo ponderale del 5-8%. La chirurgia bariatrica, che è però invasiva e non scalabile per una popolazione più ampia, in genere determina una perdita di peso superiore al 15%. Le terapie più recenti, come semaglutide e tirzepatide, potrebbero però avere successo nel raggiungere l’obiettivo.
«La remissione del diabete di tipo 2 è raggiungibile da molte persone, specialmente se riescono a ridurre il loro peso di almeno il 10% e riescono a mantenerlo nel tempo» ha aggiunto Sumithran. «Con i nuovi farmaci questi obiettivi sono sempre più alla portata di molti pazienti e questo rappresenta un'opportunità per il modo in cui pensiamo al trattamento del diabete.
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Nuove Terapie Farmacologiche per l’Obesità
Il documento ha preso in esame i trattamenti farmacologici disponibili per la gestione del peso. Cinque agenti (orlistat, fentermina-topiramato, naltrexone-bupropione, liraglutide 3,0 mg e semaglutide 2,4 mg) sono approvati da una o più autorità regolatorie in tutto il mondo per la gestione del peso cronico. Ci sono inoltre diversi farmaci in fase di sviluppo, come il doppio agonista GLP-1/GIP tirzepatide.
Gli studi sulle nuove molecole hanno riportato come il 15% del peso corporeo possa essere facilmente perso in oltre il 25% dei partecipanti con diabete di tipo 2 e che la quasi normalizzazione del controllo della glicemia possa essere raggiunta dalla maggior parte dei soggetti.
La maggioranza (40-70%) dei diabetici avrà una o più caratteristiche di insulino-resistenza, il che significa che la loro malattia è probabilmente guidata dall'aumento del grasso corporeo. «Le caratteristiche chiave che identificano le persone in cui l'aumento del grasso corporeo fornisce un contributo meccanico chiave al diabete di tipo 2 sono la presenza di adiposità centrale (grasso intorno alla vita), l’aumento della circonferenza della vita, l’ipertensione e la malattia del fegato grasso» ha spiegato Lingvay.
«In questa popolazione proponiamo un obiettivo terapeutico di perdita di peso totale di almeno il 15%, con l'intenzione non solo di migliorare il controllo della glicemia, ma piuttosto come il modo più efficace per interrompere la fisiopatologia alla base della malattia e quindi cambiare il suo corso a lungo termine e prevenirne le complicanze metaboliche».
Un Nuovo Approccio al Diabete Incentrato sull'Obesità
La forte correlazione tra gestione del peso e diabete di tipo 2 renderà necessario modificare l’approccio clinico. Gli operatori sanitari che trattano il diabete dovranno essere formati sulla gestione dell'obesità e sarebbe utile poter disporre di personale specializzato in grado di integrare la gestione del peso nella nuova strategia di trattamento del diabete.
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«In questo momento un numero relativamente piccolo di medici si occupa effettivamente dell'obesità o sa come trattarla» ha commentato Lingvay. «Le cose dovranno cambiare. Chi tratta il diabete dovrebbe sapere come affrontare l'obesità, come trattarla, quali opzioni sono disponibili, come implementarle, quali sono i benefici e come istruire il paziente. Ci vorrà del tempo per arrivarci ma sono ottimista sul fatto che, se diffondiamo il messaggio e le persone capiscono i vantaggi di questo approccio che non si concentra solo sulla glicemia, allora questo cambiamento avverrà in modo naturale».
Mantenere costante la glicemia è importante per assicurare il normale apporto energetico al cervello. Inoltre sia valori troppo bassi di glicemia (ipoglicemia) che valori troppo alti (iperglicemia) sono potenzialmente pericolosi per l'organismo e, se protratti per lunghi periodi.
Sono gli agonisti del peptide 1 (GLP-1ra), composti simili agli ormoni (naturalmente presenti nel nostro organismo), sviluppati originariamente per il trattamento del diabete di tipo 2 (forma associata a insulino-resistenza, sovrappeso, ipertensione e familiarità, che tende a comparire prevalentemente in età avanzata), che inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili.
La semaglutide imita il comportamento del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino che ha il compito di stimolare la produzione di insulina e inibire quella di glucagone (un ormone che fa aumentare il livello di zuccheri nel sangue quando la glicemia è bassa), aiutando ad abbassare i livelli di zucchero nel sangue. Gli effetti della semaglutide sono inoltre significativi dal punto di vista del controllo della fame e della sazietà, riducendo l’appetito e favorendo la perdita di peso, in quanto gli ormoni che questi farmaci mimano fanno parte di questi complessi sistemi di controllo.
I due casi clinici sono stati descritti da Stephan Martin (Rete Diabete e Centro Salute dell’ospedale cattolico di Düsseldorf) e Alexis Ulrich (Reparto di chirurgia della Clinica della Renania).
Esempi di Pazienti con Perdita di Peso e Diabete
Vengono presentati due casi clinici per illustrare l'importanza di indagare le cause di una perdita di peso significativa in pazienti diabetici:
- Caso 1: Una donna di 54 anni con diabete di tipo 2, diagnosticato dopo aver perso 4 kg senza motivo apparente. Ulteriori cambiamenti nella dieta portano a una perdita di peso totale di 12 kg. La diagnosi successiva rivela un tumore neuroendocrino infiltrante del pancreas.
- Caso 2: Un uomo di 71 anni con diabete di tipo 2, la cui HbA1c aumenta nonostante una riduzione del peso corporeo. L'ecografia addominale e la tomografia computerizzata rivelano una neoplasia papillare-mucinosa intraduttale del dotto principale, seguita da un adenocarcinoma del pancreas moderatamente differenziato.
Gli autori affermano che in entrambi i pazienti la perdita di peso significativa e la mancata remissione del diabete di tipo 2 sono state atipiche. Essi raccomandano quindi di prendere in considerazione diverse cause, oltre alla variazione della sola dieta, quando la perdita di peso supera i 10 kg.
Nel trattamento del diabete tipo 2 un ruolo fondamentale interessa la dieta e l'attività fisica. La maggior parte dei casi di diabete di tipo 2, infatti, possono essere riconducibili all’obesità e a una vita troppo sedentaria.
Secondo il nuovo studio, durato 5 anni, “The Diabetes Remission Clinical Trial”, una dieta a bassissimo contenuto calorico potrebbe invertire il diabete mellito di tipo 2 e far tornare la concentrazione di glucosio nel sangue alla normalità. La remissione della patologia è stata osservata nel 40% dei partecipanti alla ricerca, che hanno seguito per otto settimane un programma dietetico ed è rimasta stabile per almeno altri sei mesi.
A 5 anni di follow-up, sono stati valutati il peso e l’emoglobina glicata (HbA1c) di 730 persone (84%). Le persone che hanno perso almeno il 10% del loro peso corporeo nel primo anno dopo la diagnosi di diabete avevano maggiori probabilità di ottenere una remissione a cinque anni rispetto a quelli con peso stabile o in aumento. L’ampiezza dello studio permette di considerare generalizzabili i suoi risultati alla più ampia popolazione del Regno Unito che soffre di diabete.
Si usano nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità, ma il loro effetto dimagrante li ha resi celebri e per questo molti li acquistano anche senza prescrizione. Il forte interesse per questi farmaci è un problema per i pazienti che non ne possono fare a meno e per i quali la domanda in eccesso sta causando difficoltà di rifornimento delle famacie.
Tra il 2018 e il 2023 è cresciuto enormemente l’interesse nei confronti della semaglutide, il principio attivo di alcuni farmaci contro il diabete. Infatti, si tratta di agonisti dei recettori di GLP-1, ovvero molecole che hanno una struttura simile al GLP-1 (glucagon-like peptide 1), un ormone prodotto a livello intestinale. A causa di questa somiglianza molecolare all’ormone, riescono a legarsi ai recettori che normalmente legano GLP-1 e ne mimano gli effetti: diminuzione della glicemia (la concentrazione di zucchero nel sangue), aumento del senso di sazietà e riduzione del senso di fame.
Nell’ultimo anno, Ozempic® e Wegovy® hanno visto quasi un raddoppio delle vendite grazie ai VIP che ne hanno parlato e alla diffusione virale di informazioni sui social network grazie ad hashtag virali come #ozempicweightloss.
Per ridurre il problema, le autorità di alcuni Paesi stanno limitando la possibilità di prescrizione del farmaco. In Gran Bretagna e in Belgio, per esempio, Ozempic® potrà essere prescritto solo alle persone con diabete di tipo 2.
Ogni anno milioni di pazienti assumono farmaci con principio attivo semaglutide o liraglutide. Per questo, si conoscono bene i loro principali effetti collaterali, come nausea, costipazione, dolore addominale e diarrea. Ma altre segnalazioni di effetti più rari di chi assume i farmaci vengono tenute in considerazione dalle autorità di farmacovigilanza, che possono svolgere ulteriori accertamenti.
A indagare su queste recenti segnalazioni è il comitato per la sicurezza dell’EMA, il PRAC. Ancora in corso è, invece, l’indagine del PRAC su circa 150 segnalazioni di casi di autolesionismo e pensieri suicidi che sono stati attribuiti all’assunzione di semaglutide e liraglutide. Per capire se queste molecole possano effettivamente aumentare il rischio di autolesionismo o suicidio occorrono infatti studi approfonditi, perché malattie metaboliche, depressione e farmaci possono influenzarsi a vicenda in modo difficile da indagare.
In Europa ha ricevuto parere favorevole dall’EMA a inizio novembre 2023 per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità o il sovrappeso con altri disturbi legati al peso e l’approvazione potrebbe seguire a breve.
Una review evidenzia il ruolo cruciale della perdita di peso corporeo nella gestione del diabete di tipo 2 e nella riduzione del rischio di complicanze correlate al diabete
Associazione tra Riduzione del Peso e Remissione del Diabete
È stata osservata una forte associazione positiva tra la riduzione del peso corporeo e la remissione. Per ogni punto percentuale di diminuzione, la probabilità di raggiungere la remissione completa aumentava di 2,17 punti percentuali (IC al 95%: 1,94-2,40) e la probabilità di raggiungere la remissione parziale aumentava di 2,74 punti percentuali (IC al 95%: 2,48-3,00).
Non sono state osservate associazioni significative o apprezzabili tra età, sesso, etnia, durata del diabete, BMI basale, HbA1c, uso di insulina o tipo di intervento di perdita di peso corporeo e remissione.
La seguente tabella riassume i dati sulla remissione del diabete in base alla perdita di peso:
| Perdita di Peso Corporeo | Remissione Completa | Remissione Parziale |
|---|---|---|
| < 10% | 0,7% (IC al 95%: 0,1-4,6) | 5,4% (IC al 95%: 2,9-8,4) |
| 10-19% | Nessuno studio riportato | 48,4% (36,1-60,8) |
| 20-29% | 49,6% (40,4-58,9) | 69,3% (55,8-81,3) |
| ≥ 30% | 79,1% (68,6-88,1) | 89,5% (80,0-96,6) |