La membrana cellulare è una caratteristica fondamentale di tutte le cellule, separando il citoplasma dall'ambiente extracellulare. Essa svolge diverse funzioni cruciali, tra cui il trasporto di molecole dentro e fuori dalla cellula, e la ricezione e risposta agli stimoli esterni.
Componenti e struttura della membrana cellulare
La membrana cellulare è composta principalmente da fosfolipidi, molecole organiche con una testa idrofila (gruppo fosfato) e due code idrofobe (acidi grassi). Questa struttura anfifilica permette ai fosfolipidi di auto-assemblarsi in un doppio strato in ambiente acquoso, con le teste idrofile rivolte verso l'esterno e le code idrofobe verso l'interno.
Oltre ai fosfolipidi, la membrana cellulare contiene steroli (come il colesterolo), proteine e altre molecole. Gli steroli contribuiscono a mantenere la fluidità della membrana, mentre le proteine svolgono un ruolo cruciale nelle sue funzioni.
La membrana cellulare presenta una permeabilità selettiva: lo strato interno idrofobo impedisce a ioni e molecole polari di attraversare liberamente la membrana, ma lascia libero accesso ai lipidi e a piccole molecole apolari come O₂ e CO₂.
Proteine di membrana: Tipologie e funzioni
Le proteine di membrana sono molecole proteiche strettamente associate alla membrana cellulare, con numerosi tipi che svolgono funzioni differenti. Alcune sono legate alla superficie della membrana, altre la attraversano del tutto o in parte. Alcune di queste, collocate nella porzione esterna della membrana a contatto con la matrice extracellulare, presentano all'estremità libera delle componenti glucidiche e sono parte fondamentale del cosiddetto glicocalice. La maggior parte delle proteine di membrana non sono collocate in una posizione fissa, ma sono libere di muoversi secondo lo schema della membrana a mosaico fluido.
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Esistono due tipi principali di proteine di membrana:
- Proteine estrinseche (o periferiche): Sono legate alla superficie della membrana tramite legami non covalenti o covalenti con i fosfolipidi. Possono aderire al lato interno della membrana cellulare, a contatto con il citosol, o all'esterno, a contatto con la matrice extracellulare.
- Proteine intrinseche (o integrali): Possiedono una porzione idrofobica e attraversano, del tutto o in parte, la membrana. Alcune fuoriescono solo da un lato (internamente o esternamente), altre da entrambi i lati (proteine transmembrana).
Le proteine presenti sulla membrana cellulare svolgono una molteplicità di funzioni:
- Partecipano alla composizione strutturale della membrana e alla formazione del glicocalice.
- Enzimi: Facilitano le reazioni chimiche che altrimenti procederebbe troppo lentamente.
- Trasporto di ioni e molecole attraverso la membrana.
- Trasduzione del segnale.
Meccanismi di trasporto mediati da proteine
Il passaggio di ioni attraverso la membrana può avvenire secondo gradiente (senza consumo di energia) o contro gradiente (con consumo di energia).
Trasporto passivo (secondo gradiente)
Canali ionici: Sono formati da più sub-unità proteiche trans-membrana che si uniscono a formare una struttura tridimensionale che attraversa la membrana e al cui interno è presente un poro acquoso in cui possono fluire gli ioni. La selezione degli ioni è determinata dalla presenza di specifici amminoacidi all'estremità, dotati di carica elettrica, e dalla forma e dimensione delle aperture.
Proteine carrier (o trasportatrici): Facilitano il trasporto secondo gradiente di concentrazione di grosse molecole idrofile, come gli zuccheri. La superficie esterna di queste proteine riconosce la molecola specifica e, una volta legata, cambia conformazione, trasportandola dal lato opposto della membrana e rilasciandola.
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Trasporto attivo (contro gradiente)
Pompe: Altri complessi proteici trans-membrana sono responsabili del trasporto contro gradiente di ioni o macromolecole con consumo di ATP. Un esempio di trasporto attivo primario è definito dalle pompe P, come ad esempio le pompe sodio/potassio che trasferiscono contro gradiente sodio verso l'esterno e potassio verso l'interno della cellula. Le pompe P legano l'ATP, lo idrolizzano e utilizzano il fosfato liberato per fosforilare una delle proprie subunità. Il legame col fosfato causa un cambiamento conformazionale nella pompa, che diviene in grado di accogliere uno (o più) ioni.
Trasporto attivo secondario: È legato al passaggio contro gradiente di macromolecole come ad esempio gli zuccheri, e avviene attraverso il trasporto accoppiato di ioni. Gli ioni possono essere trasportati nella stessa direzione delle macromolecole (sinporto) oppure in direzione opposta (antiporto).
Trasduzione del segnale
Una altra classe di proteine di membrana fondamentali sono quelle legate alla trasduzione del segnale. Queste proteine, dette recettori, possiedono un dominio, nella porzione esterna, in grado di riconoscere la molecola segnale (ligando). L'unione col ligando causa una modificazione conformazionale della proteina nella sua porzione citosolica, che può agire attivando un canale ionico (e quindi andando a cambiare l'equilibrio ionico intracellulare che a sua volta determina l'avvio di altre reazioni) oppure andando ad interagire con altre proteine di membrana, di tipo estrinseco, posizionate sulla superficie interna della membrana.
Proteine di trasporto e farmacologia
Le proteine di trasporto, presenti sia nei Procarioti sia negli Eucarioti, sono proteine che attraversano la membrana cellulare e trasportano molecole del tipo più diverso appartenenti in genere a due categorie: nutrienti e sostanze endogene necessarie al funzionamento cellulare e xenobiotici potenzialmente tossici per la cellula che debbono essere eliminati una volta entrati per diffusione passiva. In genere, esistono tante proteine di trasporto quanti sono i tipi di molecole da trasportare, ma esistono anche proteine in grado di operare con molti substrati differenti.
Alcuni farmaci hanno queste proteine come bersaglio mentre l’attività farmacologica di molti altri ne è fortemente condizionata. Tra le proteine di questo tipo, bersaglio di farmaci, sono, per es., le proteine che trasportano i neurotrasmettitori noradrenalina (NA-T), serotonina (5-HT-T) e dopamina (DA-T) che controllano la loro ricaptazione (uptake) a livello delle sinapsi nervose. I moderni farmaci antidepressivi inibiscono il loro funzionamento, con il risultato di mantenere una elevata concentrazione del neurotrasmettitore nella sinapsi.
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Glicoproteina P (Pgp)
Un’altra famiglia di proteine di trasporto che incide frequentemente sulla farmacologia e sulla farmacocinetica dei farmaci è quella delle proteine di trasporto multisubstrato che sono presenti sia tra gli Eucarioti sia nei Procarioti. Le loro funzioni e il loro impatto sui farmaci possono essere esemplificate dalla glicoproteina P (Pgp) che è un membro della superfamiglia ABC (ATP binding cassette) ed è la più diffusa e più studiata. La sua capacità di estrudere dalla cellula una gran varietà di molecole lipofile fa sì che essa sia in grado di interferire con l’assorbimento di molti farmaci e con il loro passaggio attraverso le barriere fisiologiche come la barriera ematoencefalica.