Sono più di 500 le cosiddette malattie metaboliche, ossia quelle patologie attribuite a difetti metabolici. Le malattie metaboliche sono provocate da un deficit di una delle vie metaboliche. Un errore per così dire impercettibile può provocare un difetto nella catena di funzionamento del metabolismo, per cui una sostanza non viene metabolizzata regolarmente.
Le forme congenite possono avere cause genetiche o essere a carattere poligenico con l’aggiunta di fattori ambientali predisponenti, che possono concorrere in maniera più o meno determinante al manifestarsi della patologia. Al contrario, le malattie metaboliche acquisite non sono attribuibili a fattori genetici.
Classificazione delle Malattie Genetiche
Le malattie genetiche rappresentano per l'uomo un importante gruppo di patologie.
Le malattie genetiche sono quelle condizioni morbose che hanno come causa predominante, o come concausa necessaria, una modificazione (mutazione) di sequenza del DNA, che coinvolge uno o più geni presenti nel genoma.
Anomalie Cromosomiche
Le malattie cromosomiche sono dovute alla mancanza o all'eccesso di uno o più cromosomi (alterazioni numeriche) o a loro alterazioni strutturali, che producono un difetto o un eccesso di una grande quantità di DNA e influenzano molti geni contemporaneamente. Queste anomalie si rilevano con l'analisi al microscopio ottico dei cromosomi in metafase (cariotipo costituzionale), dopo specifiche colorazioni.
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Le anomalie cromosomiche costituzionali sono frequentemente indotte da nuove mutazioni: in questo caso, entrambi i genitori dell'individuo affetto, come per es. nella sindrome di Down, sono sani (fenotipo normale) e non presentano alterazioni cromosomiche numeriche o strutturali all'analisi del cariotipo. In talune anomalie cromosomiche, invece, uno dei genitori dell'individuo affetto è portatore di una traslocazione bilanciata, un'anomalia che non comporta alcun effetto sul fenotipo, ma si associa a un elevato rischio di avere figli con una traslocazione sbilanciata, che può essere causa di una patologia anche grave.
Malattie Monogeniche o Mendeliane
Le malattie monogeniche o mendeliane sono così definite in quanto, essendo determinate dalla presenza di un singolo gene mutato, la loro trasmissione ereditaria segue le leggi di Mendel. In questo contesto, sono suddivise in malattie (o disordini) a eredità autosomica dominante, autosomica recessiva e legata al cromosoma X.
Malattie Poligeniche-Multifattoriali
Le malattie poligeniche-multifattoriali sono imputabili all'azione combinata di più geni mutati e fattori ambientali; tendono a presentarsi in più soggetti di una stessa famiglia (aggregazione familiare), ma la loro modalità di trasmissione è complessa e non rientra negli schemi semplici di quella mendeliana.
Benché sia utile considerare queste categorie, la classificazione proposta rappresenta una notevole semplificazione di quanto si osserva nell'esperienza clinica. Minute alterazioni strutturali di un cromosoma, quali per es. È anche opportuno sottolineare che non solo nel caso delle malattie poligeniche-multifattoriali, ma anche in quelle monogeniche a trasmissione mendeliana, i fattori ambientali incidono in varia misura sull'espressione clinica e l'evoluzione della condizione morbosa o, talvolta, ne rappresentano una concausa determinante.
Si stima che nei paesi industrializzati il 6-8% dei ricoveri in reparti pediatrici sia dovuto a malattie monogeniche, lo 0,4-2,5% ad anomalie cromosomiche, e circa il 30% a diverse patologie nelle quali la componente genetica riveste un ruolo di rilievo. Lo studio sistematico del cariotipo in nati vivi non preselezionati indica che la frequenza delle varie anomalie cromosomiche (alterazioni di numero e di struttura) sia presente in circa 1/200 (0,5%) individui.
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La frequenza di malattie monogeniche o mendeliane nei nati vivi si stima intorno a 1/100 individui; più difficile è definire quella delle malattie poligeniche-multifattoriali nei nati vivi, fatta eccezione per le malformazioni congenite: si ritiene che nell'adulto esse contribuiscano per larga parte (più del 60%) alle malattie comunemente osservabili nei soggetti che vivono nei paesi industrializzati.
Nell'uomo sono note più di 5000 condizioni morbose classificate come malattie a trasmissione mendeliana. Esse, come si è detto in precedenza, sono suddivise in tre principali tipi, a seconda della loro modalità di trasmissione: autosomiche dominanti, autosomiche recessive, legate al cromosoma X. Il loro elenco viene periodicamente aggiornato.
Ognuna delle circa 5000 malattie monogeniche classificate, singolarmente considerata, è relativamente rara; come gruppo tuttavia esse si presentano in circa 10/1000 dei nati vivi e sono così distribuite: 7/1000 sono autosomiche dominanti; 2,5/1000 autosomiche recessive; 0,5/1000 sono malattie legate al cromosoma X.
Modalità di Trasmissione delle Malattie Monogeniche
Trasmissione Autosomica Dominante
Per malattia autosomica dominante (o, più correttamente, malattia a fenotipo autosomico dominante) s'intende una condizione morbosa che si manifesta nell'individuo eterozigote, cioè un individuo che possiede su uno degli autosomi, cioè dei cromosomi non sessuali, sia il gene normale (ossia la variante, o allele, normale) sia la sua controparte mutata (allele mutato). In questo caso, che è il più frequente nella pratica clinica, un individuo eterozigote evidenzia una sintomatologia più o meno rilevante che ne permette l'identificazione rispetto agli individui sani.
Quando, invece, un individuo è omozigote per una malattia autosomica dominante (cioè possiede entrambi gli alleli mutati), il quadro clinico è generalmente più grave; in talune situazioni la condizione di omozigosi può essere letale, cioè portare a morte sia prima della nascita sia nei primi mesi di vita extrauterina.
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Per quanto riguarda i meccanismi di trasmissione, va detto che un individuo affetto, se è eterozigote, ha sicuramente un genitore portatore della mutazione, e quindi affetto, e uno sano, mentre se è omozigote ha entrambi i genitori affetti. I due sessi possono essere ugualmente colpiti e la trasmissione della malattia in genere è indipendente dal sesso del genitore affetto che l'ha trasmessa. Un individuo affetto ed eterozigote ha, a sua volta, il 50% di probabilità di trasmettere la malattia alla discendenza. Due genitori entrambi affetti ed eterozigoti hanno il 25% di probabilità di avere un figlio/a omozigote. I figli sani di un individuo affetto ovviamente non trasmettono la malattia alla discendenza.
L'analisi di un albero genealogico per una malattia dominante dimostra generalmente la presenza di una trasmissione verticale attraverso le varie generazioni, cioè la malattia è presente in almeno un individuo per generazione. Questo si verifica ovviamente nel caso in cui la malattia non comprometta le capacità riproduttive degli individui affetti.
Le cause più frequenti di questa trasmissione anomala possono essere identificate o nella comparsa di nuove mutazioni, o, ancora, nell'assenza di penetranza e nella variabilità di espressione clinica. Il primo fenomeno si verifica quando un individuo affetto da una malattia dominante ha genitori normali e non presenta nella storia familiare altri parenti affetti dalla stessa malattia (casi sporadici). In queste evenienze, dopo aver accertato la paternità, si assume che sia intervenuta una nuova mutazione in un gene a livello dei gameti (spermatozoo o cellula uovo) di uno dei genitori.
Poiché la comparsa di una nuova mutazione è un evento raro, la probabilità che la malattia si ripresenti in fratelli o sorelle di un individuo affetto con genitori normali è molto bassa rispetto al 50% atteso nella classica trasmissione autosomica dominante; naturalmente gli individui nei quali la malattia è insorta a causa di una nuova mutazione avranno il 50% di probabilità di trasmetterla alla discendenza.
Riferito alle malattie in esame, il termine penetranza indica la proporzione di individui eterozigoti (per una mutazione che è causa di malattia) che presentano le manifestazioni cliniche della condizione morbosa. Dal punto di vista della pratica clinica e della consulenza genetica, questo problema si pone allorché il figlio sano di un genitore affetto da una malattia dominante desidera conoscere se avrà o meno la possibilità di trasmetterla alla prole. La risposta a questa domanda richiede il ricorso a indagini genetico-molecolari del gene responsabile della malattia, possibili solo se questo è stato clonato. La penetranza varia a seconda del tipo di malattia genetica.
Per quanto riguarda la terza fonte di atipicità, va detto che in molti casi l'espressione clinica della malattia, cioè il fenotipo clinico, presenta notevoli variazioni interindividuali, sia tra gli individui affetti di uno stesso nucleo familiare sia tra gli individui affetti appartenenti a famiglie diverse. Questa variabilità si riferisce al tipo, alla severità e all'età di comparsa dei sintomi, così come all'evoluzione della malattia ed è particolarmente pronunciata in quelle dominanti a comparsa tardiva.
In primo luogo, è determinante il tipo di mutazione che è presente nell'allele mutato. Alcune mutazioni, infatti, possono annullare completamente l'attività biologica della proteina codificata dall'allele mutato (alleli mutati nulli), mentre altre possono ridurre l'attività della proteina, consentendone un'attività biologica residua (alleli difettivi). Nel caso di alleli nulli, ci si attende un effetto biologico più severo e una sintomatologia clinica più marcata rispetto al caso di alleli difettivi. Numerose malattie dominanti sono caratterizzate da una notevole eterogeneità allelica (molte mutazioni dello stesso gene responsabili della malattia), che rappresenta probabilmente il fattore più importante alla base della diversa espressione fenotipica osservabile in individui affetti appartenenti a differenti famiglie.
La variabilità di espressione clinica può anche essere dovuta all'effetto di altri geni del genoma dell'individuo, diversi da quello responsabile della malattia. L'interazione tra il gene mutato e altri geni può aggravare o mitigare l'espressione clinica.
Trasmissione Autosomica Recessiva
Per malattia autosomica recessiva si intende una condizione morbosa che si manifesta solo nell'individuo omozigote. L'individuo eterozigote, infatti, non presenta alcuna sintomatologia ed è indistinguibile da un individuo che possiede entrambi gli alleli normali. Gli individui eterozigoti per malattie recessive vengono anche chiamati portatori sani, proprio per indicare il fatto che essi non presentano alcuna sintomatologia clinica pur avendo un allele mutato che può essere trasmesso alla discendenza. Essi possono mostrare, in particolari circostanze ambientali, alcune lievi manifestazioni cliniche. In numerose malattie monogeniche recessive i portatori sani possono essere identificati per mezzo di indagini di laboratorio (per es. portatori sani per mutazioni del gene della β-globina nel caso di β-talassemia).
I genitori degli individui affetti sono fenotipicamente normali, pur essendo ovviamente portatori sani. Dal punto di vista clinico, le malattie recessive mostrano una minore variabilità clinica rispetto a quelle dominanti. Anche in questo caso la variabilità di espressione clinica, se presente, è imputabile agli stessi fattori elencati per le malattie autosomiche dominanti.
La frequenza varia a seconda della popolazione considerata: per es., l'anemia falciforme è molto più diffusa nelle popolazioni africane rispetto alle popolazioni europee; analogamente, la β-talassemia è più ricorrente nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo in confronto a quelle dell'Europa del centro e del Nord. L'elevata incidenza di queste malattie in alcune aree geografiche specifiche sembra essere imputabile a qualche vantaggio selettivo dell'eterozigote (portatore sano) rispetto all'individuo normale non portatore dell'allele mutato. Nel caso della β-talassemia e dell'anemia falciforme il vantaggio selettivo potrebbe essere attribuito alla malaria: il parassita malarico troverebbe nell'individuo eterozigote per queste malattie dell'emoglobina una condizione sfavorevole al suo ciclo replicativo, rispetto a quella presente in un individuo normale.
Alcune malattie recessive, rare nella gran parte delle popolazioni, sono invece relativamente frequenti in altre; talvolta sono esclusive di alcune popolazioni (per es., finlandesi, francocanadesi, ebrei-askenaziti, afrikaaners del Sudafrica ecc.).
Un aspetto peculiare delle malattie a trasmissione autosomica recessiva è rappresentato dalla consanguineità. Per definizione, una malattia recessiva si verifica in quanto un allele mutato di uno specifico gene è ricevuto da entrambi i genitori (eterozigoti portatori sani). Quando nella popolazione la frequenza degli eterozigoti è molto bassa, la malattia è rara in quanto la probabilità di unione di due individui eterozigoti è molto bassa: in questa situazione la comparsa di un individuo affetto (omozigote) è spesso la conseguenza dell'unione di due individui eterozigoti tra loro consanguinei, che hanno ereditato un allele mutato da un antenato comune, portatore sano.
Trasmissione di Malattie Legate al Cromosoma X
I geni responsabili di queste condizioni morbose si trovano sul cromosoma X; per tale ragione la gravità delle manifestazioni cliniche e il rischio di ricorrenza sono differenti nei due sessi. Dal momento che nel sesso femminile sono presenti due cromosomi X, le donne possono essere eterozigoti od omozigoti per un gene mutato; in questo caso la malattia può essere dominante o recessiva, analogamente a quanto osservato per la trasmissione autosomica. Nei maschi, la presenza di un gene mutato sul cromosoma X si esprimerà sempre a livello fenotipico come malattia, in quanto, essendoci un solo cromosoma X, manca l'allele normale; ciò si verifica indipendentemente dal fatto che il gene mutato produca una malattia dominante o recessiva nel sesso femminile. Pertanto, parlare di malattia dominante o malattia recessiva legate al cromosoma X è appropriato soltanto in riferimento al sesso femminile. Deve essere tuttavia sottolineato che l'espressione clinica di una malattia (dominante o recessiva) nel sesso femminile può variare in funzione dell'inattivazione del cromosoma X.
Nel caso di una malattia recessiva (emofilia A, distrofia muscolare di Duchenne e di Becker) solo i maschi presentano sintomi clinicamente evidenti. I figli maschi di femmine portatrici sane (eterozigoti) hanno il 50% di probabilità di manifestare la malattia. I maschi affetti non trasmettono la malattia ai figli maschi, ma trasmetteranno il gene mutato a tutte le figlie, le quali saranno quindi tutte portatrici sane. Le femmine affette possono derivare soltanto da un padre affetto e da una madre portatrice.
Le malattie dominanti legate al cromosoma X sono rare. L'esame dell'albero genealogico rivela le seguenti caratteristiche di trasmissione: il numero di femmine affette è maggiore del numero di maschi affetti; una femmina affetta ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli di ambedue i sessi; un maschio affetto trasmette la malattia unicamente alle figlie femmine e non ai figli maschi. La sintomatologia clinica è solitamente più severa (fino a essere letale) nei maschi rispetto alle femmine (eterozigoti). Nel caso in cui una malattia dominante legata al cromosoma X sia letale in fase uterina per i maschi (condizione, questa, che si manifesta con aborto spontaneo), l'albero genealogico apparirà caratterizzato dalla presenza di femmine affette e di maschi sani.
Anche i geni localizzati sul cromosoma X possono essere interessati da nuove mutazioni.
Malattie Metaboliche: Un Approfondimento
Le malattie metaboliche sono un gruppo eterogeneo di patologie rare causate da un deficit specifico di una delle vie metaboliche. Si tratta di malattie causate da un’alterazione di quei processi biochimici che consentono alla cellula di utilizzare e scomporre sostanze come i carboidrati, le proteine e i lipidi in composti più semplici per ricavarne energia.
Le malattie metaboliche sono più di 1400, alcune di esse ancora di difficile diagnosi. Oggi, però, per più di 40 patologie metaboliche esiste la possibilità dello screening neonatale esteso, che permette di riconoscere malattie che possono comportare disabilità gravissima quando non diagnosticate alla nascita e immediatamente trattate.
Tra le acidurie organiche più note, vi sono la propionica, l’isovalerica e la metilmalonica, definite come forme classiche, ma vi sono anche la leucinosi (conosciuta anche come MSUD, malattia delle urine a sciroppo d’acero), la metilmalonica con omocistinuria, e la glutarico-aciduria.
La transizione dei pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie (MME) è un tema urgente, perché oggi, grazie a uno screening neonatale efficace e a una migliore gestione clinica, queste persone vivono più a lungo e hanno una migliore qualità di vita.
Il problema delle malattie rare non è tanto la diagnosi, ma pensare che esistono: domandarsi se dietro a sintomi apparentemente inspiegabili ci sia una patologia rara significa aver fatto già metà del percorso. In questo caso parliamo di una patologia ultra-rara, il deficit di arginasi 1 (ARG1-D), nota anche argininemia, appartenente ai difetti del ciclo dell’urea, per la quale c’è una nuova terapia in grado di cambiare in modo significativo la qualità di vita dei pazienti.
Negli ultimi anni l’alimentazione è entrata sempre più a pieno titolo tra gli strumenti fondamentali per promuovere salute e qualità della vita, non solo in ambito preventivo ma anche come parte integrante di numerosi percorsi di cura. Infatti, in alcune condizioni cliniche la dieta assume un ruolo terapeutico vero e proprio, contribuendo in modo essenziale al controllo della malattia e al benessere della persona.
Oggi c’è una concreta prospettiva di miglioramento per i neonati affetti da una rara e gravissima malattia metabolica congenita: il deficit del cofattore molibdeno di tipo A (MoCD di tipo A), una condizione che provoca una rapida neurodegenerazione e conduce precocemente alla morte.
Negli ultimi anni, il ruolo della nutrizione nella gestione delle malattie rare ha assunto un'importanza sempre maggiore. Una Malattia Metabolica può essere causata sia dal mancato funzionamento di un enzima, a causa di una modifica strutturale o funzionale della proteina o del cofattore, o da alterazioni nei meccanismi di trasporto cellulare.
Il quadro clinico conseguente, che varia in funzione del tipo di difetto metabolico, è quindi dovuto alla tossicità dei metaboliti accumulati o alla mancanza di un prodotto importante che non viene sintetizzato o, infine, alla carenza di energia. È possibile la coesistenza di tutti i meccanismi sopra descritti e, data la complessità dei fenomeni biologici, le malattie si manifestano il più delle volte con sintomi di tipo sistemico e con compromissione di più organi e apparati.
Con riferimento al meccanismo dell'intossicazione, questa può essere acuta oppure cronica e lentamente progressiva. In generale le Malattie Metaboliche possono manifestarsi in tutte le fasi della vita, dall'epoca fetale all'età adulta. L'esordio clinico può essere, a seconda del tipo di difetto metabolico, acuto (generalmente neonatale o causato da un evento scatenate) o tardivo, dovuto alla progressiva intossicazione cronica.
Le malattie metaboliche sono un insieme di disturbi che vanno a intaccare e modificare il metabolismo umano, alterando il processo di trasformazione degli alimenti e sostanze indispensabili per l’organismo umano.
Ad oggi si contano centinaia di malattie metaboliche e, data la loro diversità e complessità, sono alle volte difficili da diagnosticare.
Esempi di malattie metaboliche includono la Fenilchetonuria, una patologia causata dalla carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi, importante per la conversione della fenilalanina in tirosina; la Malattia di Gaucher, causata dall’assenza degli enzimi in grado di degradare i glucosilceramidi; e la Malattia di Tay-Sachs, provocata dall’assenza degli enzimi che degradano i gangliosidi.
Questa condizione è dettata spesso dallo stile di vita poco sano, il sovrappeso, la sedentarietà, una dieta poco variabile sono fattori che aumentano il rischio di malattie metaboliche in età adulta. Nei casi più gravi è possibile si sviluppi il diabete mellito di tipo 2, una malattia metabolica cronica in continua crescita nella popolazione mondiale.
Le malattie metaboliche sono un gruppo di patologie causate da alterazioni del metabolismo, l’insieme delle reazioni chimiche che si verificano per mantenere in vita il corpo umano. Il metabolismo fa riferimento alla produzione di energia a livello cellulare, alla riparazione dei tessuti, alla produzione di ormoni e al funzionamento generale del corpo a livello molecolare e ormonale.
Malattie Metaboliche Acquisite
Le malattie metaboliche acquisite si sviluppano nel corso della vita a causa di fattori ambientali, come dieta squilibrata, sedentarietà o patologie preesistenti.
Tabella: Frequenza delle Malattie Monogeniche nei Nati Vivi
| Tipo di Malattia | Frequenza (per 1000 nati vivi) |
|---|---|
| Autosomiche Dominanti | 7 |
| Autosomiche Recessive | 2.5 |
| Legate al Cromosoma X | 0.5 |
Il Ruolo del Metabolismo nelle Malattie Autoimmuni
Lo stato metabolico del corpo è un fattore importante nello sviluppo e nel decorso delle malattie autoimmuni. Negli ultimi anni, particolare importanza è stata data al ruolo dei processi metabolici come fattore centrale nello sviluppo delle malattie autoimmuni. Le malattie autoimmuni sono dovute a disturbi metabolici di base comuni.
Il fatto che fino ad oggi le malattie autoimmuni siano state considerate come malattie separate ha comportato che fossero gestite da diverse specialità mediche. Tendono a presentarsi insieme.
Il trattamento delle malattie autoimmuni si concentra su due vie. La prima riguarda il trattamento dell’infiammazione e la riduzione dei focolai di malattia. La seconda via riguarda il trattamento dei disturbi del metabolismo che predispongono e scatenano le malattie autoimmuni. L’individuazione e il trattamento dei disordini metabolici possono essere effettuati solo eseguendo test specialistici che analizzano le piccole cellule nel sangue. Misurano molecole molto piccole che partecipano alle reazioni chimiche del corpo. Si tratta di un ulteriore strumento diagnostico che guida la correzione delle carenze somministrando dosi terapeutiche di micronutrienti.
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