La ricerca oncologica è in continua evoluzione, con nuove scoperte che promettono di rivoluzionare il modo in cui affrontiamo il cancro. Diversi studi recenti hanno identificato nuove proteine con un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione tumorale, aprendo la strada a strategie terapeutiche innovative.
Il Ruolo Inedito della Proteina hMENA
Una scoperta significativa è avvenuta nell’ambito di uno studio condotto da ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE). “Da anni il nostro laboratorio - spiega Paola Nisticò - studia il ruolo della proteina hMENA e delle sue varianti nella progressione tumorale. hMENA era stata individuata diversi anni fa tramite il legame ad anticorpi di una paziente affetta da carcinoma della mammella.
In studi precedenti abbiamo chiarito che hMENA è un regolatore del citoscheletro della cellula tumorale, quel complesso di filamenti proteici che costituiscono l’impalcatura della cellula, controllandone forma e funzione. “In questo ultimo studio - chiarisce Francesca Di Modugno - abbiamo dimostrato che alcune varianti di hMENA espresse nelle cellule tumorali e nei fibroblasti svolgono un ruolo importante nell’organizzazione e localizzazione delle strutture linfoidi terziarie.
Questi aggregati sono detti strutture linfoidi terziarie e funzionano come una sorta di fabbrica di risposte immunitarie anti-tumorali. “Dopo anni di lavoro - prosegue Nisticò - i dati ottenuti hanno rivelato un ruolo inedito e inaspettato per hMENA. I risultati di questo studio ci hanno permesso di identificare i meccanismi con cui hMENA e le sue varianti regolano in maniera diversa la risposta immunitaria.
Inoltre, abbiamo identificato “firme” di microambiente tumorale con cui è possibile prevedere la risposta clinica dei pazienti a terapie con inibitori dei check-point immunitari. Allo studio sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro ha partecipato un gruppo multidisciplinare di ricercatori. Negli esperimenti i ricercatori hanno utilizzato sofisticate tecnologie che consentono di studiare le cellule del microambiente tumorale, la loro localizzazione spaziale e i segnali che esse impiegano per comunicare tra di loro.
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Con analisi biocomputazionali avanzate hanno poi individuato una “firma” molecolare con la quale è possibile predire se pazienti con carcinoma del polmone a stadio precoce della malattia hanno un rischio più o meno alto di andare incontro a recidive.
p62: Un Attore Chiave nell'Instabilità Cromosomica
Un gruppo internazionale di ricercatori, coordinato dal prof. Stefano Santaguida, ha identificato in una proteina, chiamata p62, l’attore cruciale di un meccanismo molecolare in grado di sostenere i processi vitali della cellula tumorale, incluse le metastasi. Tutto parte dall’instabilità cromosomica, uno dei tratti che caratterizzano la maggior parte delle cellule tumorali e che consiste nell’alta frequenza di errori nella segregazione dei cromosomi nelle cellule figlie durante la divisione cellulare. Inoltre l’instabilità cromosomica fa sì che le cellule tumorali abbiano diversi assetti di cromosomi (cariotipi).
Ciò offre un vantaggio al cancro, dato che almeno alcune delle cellule del tumore avranno un cariotipo in grado di resistere ai farmaci, come ha scoperto di recente il gruppo del prof. Un’altra conseguenza dell’instabilità cromosomica è la formazione di micronuclei, strutture anomale che si collocano al di fuori del nucleo primario della cellula e che sono in grado di indurre i cromosomi “sregolati” a catalizzare il caos cellulare.
“Sapevamo da tempo che i micronuclei sono tumorigenici, ma non sapevamo perché. Con il nostro studio abbiamo capito che il problema originario è l’incapacità di riparare l’involucro nucleare e ci siamo impegnati a trovarne la causa. Abbiamo così scoperto che tale incapacità è legata a p62, una proteina multitasking con molteplici funzioni cellulari.
“Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare, abbiamo dimostrato che p62 inibisce l’azione dei “riparatori” dell’involucro nucleare del micronucleo - prosegue il prof. Santaguida - Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, lasciando i cromosomi contenuti in balia del caos. “La nostra scoperta ha un chiaro riscontro nella pratica clinica perché, dalle nostre analisi, risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore.
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Nuove Molecole Anti-Cancro Basate sul Ferro
Una nuova classe di molecole anti-cancro è in grado di uccidere proprio quelle più resistenti ai trattamenti e che spesso danno poi origine alle metastasi: ci riescono sfruttando il ferro, che le cellule tumorali più forti accumulano in grandi quantità, e che può quindi distruggerle dall’interno. Il risultato, pubblicato sulla rivista Nature, si deve al gruppo di ricercatori guidato dall’Istituto francese Curie, il Centro Nazionale della Ricerca Scientifica (Cnrs) e l’Istituto nazionale francese per la ricerca sulla salute e la medicina (Inserm).
I ricercatori coordinati da Raphaël Rodriguez sono partiti dalle straordinarie proprietà delle cellule tumorali più persistenti: queste, grazie ad una proteina presente in superficie, riescono a immagazzinare grandi quantità di ferro, che le rende più aggressive e capaci di sopravvivere alle cure standard. Ma questo punto di forza può trasformarsi in una debolezza: l’elevata presenza di questo elemento, infatti, rende le cellule più vulnerabili alla cosiddetta ferroptosi, un processo di morte cellulare avviato proprio dal ferro, che provoca l’ossidazione e la degradazione dei grassi che formano le membrane.
Questa reazione si propaga poi nella cellula, fino ad ucciderla. Gli autori dello studio hanno quindi messo a punto una nuova classe di piccole molecole che attivano la ferroptosi: queste molecole possiedono un frammento che gli permette di accumularsi nelle cellule e un altro che invece si lega al ferro, rendendolo più reattivo.
Peptidi Derivati da Rap1 per Targettare le G-quadruplex
Un gruppo di ricercatori sostenuti da AIRC ha individuato 3 potenziali agenti antitumorali che interagiscono con alcune forme alternative del DNA, le G-quadruplex, suggerendo una nuova direzione di ricerca per una strategia terapeutica innovativa. In futuro, i farmaci in grado di interagire con il DNA delle cellule tumorali e alterarne il funzionamento potrebbero essere affiancati da quelli che interagiscono con le strutture di DNA a quadrupla elica, o G-quadruplex (G4), con un’azione potenzialmente più mirata ed efficace.
Il gruppo di ricerca dell’Università degli studi di Napoli “Federico II”, guidato da Bruno Pagano, ha di recente sviluppato alcuni agenti terapeutici che potrebbero contribuire a raggiungere questo obiettivo. Si tratta di 3 peptidi, chiamati Myb397-415, MybA400 e MybA412, derivati dalla proteina Rap1. Insieme hanno prodotto un effetto antitumorale in esperimenti di laboratorio e, se ulteriormente validati in ulteriori studi, potrebbero aiutare a superare alcuni problemi che finora hanno ostacolato la sperimentazione di farmaci contro le strutture G4 nei pazienti oncologici. I risultati dello studio, svolto grazie al sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research.
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Nelle strutture G4, i filamenti di DNA non sono disposti nella classica forma a doppia elica con cui tipicamente pensiamo a questa molecola: sono invece disposti a quadrupla elica. Strutture G4 si trovano soprattutto nel genoma delle cellule tumorali e, a seconda di dove si formano all’interno del DNA, possono essere coinvolte in vari processi cellulari.
Tra questi vi è il mantenimento dei telomeri, ovvero delle regioni terminali dei cromosomi che contribuiscono alla corretta replicazione del materiale genetico durante la divisione cellulare. Oppure possono interferire con la regolazione di geni che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali. Proprio per la particolare struttura di queste quadruple eliche, “i farmaci che agiscono sulle G4 permetterebbero di colpire in modo più mirato le cellule tumorali e ridurre la tossicità dei trattamenti rispetto alle terapie contro il DNA a doppia elica” afferma Pagano.
L’idea alla base di questo approccio terapeutico è sviluppare farmaci che riescano a legare e stabilizzare in modo selettivo le strutture G4, per poi promuovere l’accumulo di danni al DNA nelle cellule tumorali e indurre la loro stessa morte. Il meccanismo di per sé è stato dimostrato in alcuni studi sperimentali, ma gli agenti terapeutici individuati finora non hanno funzionato come sperato.
Uno dei motivi del fallimento sembra essere la difficoltà, per tali agenti, di attraversare le membrane cellulari, che sono molto selettive, e quindi di raggiungere le G4 per poter innescare il processo antitumorale. Per sviluppare una nuova strategia più funzionale, il gruppo di ricerca ha scelto di utilizzare alcuni peptidi. Si tratta di piccoli pezzi di proteine con cui è possibile combinare l’elevata specificità delle proteine stesse nel riconoscere i bersagli molecolari, con le piccole dimensioni che ne facilitano il movimento intracellulare.
In particolare, i ricercatori si sono focalizzati su peptidi derivati da una regione della proteina Rap1, nota per essere in grado di legare le G4. Hanno quindi studiato nel dettaglio le interazioni di tali peptidi con le G4 e, dopo numerosi esperimenti, hanno individuato i 3 peptidi che sembravano più promettenti a fini terapeutici: Myb397-415, MybA400 e MybA412.
A quel punto il gruppo di ricerca ha dovuto affrontare il problema di come veicolare tali molecole all’interno delle cellule tumorali. Come spiega Pagano: “Abbiamo coniugato i 3 peptidi con un’altra breve sequenza peptidica, in grado di attraversare le membrane cellulari e di portare quindi altre molecole all’interno delle cellule”. Grazie a questo mezzo di trasporto, i peptidi individuati riuscivano a produrre un effetto antineoplastico in cellule tumorali in coltura.
“Le 3 molecole hanno mostrato di poter uccidere diversi tipi di cellule neoplastiche. L’attività citotossica si può ricondurre a un meccanismo che dipende dalla stabilizzazione delle G4 a livello dei telomeri” commenta il ricercatore. “Questi peptidi potrebbero essere efficaci contro diversi tipi di tumori ed essere promettenti candidati per lo sviluppo di nuove terapie antitumorali.” Dunque, i risultati dello studio da un lato hanno provato in laboratorio l’efficacia del trattamento, dall’altra suggeriscono la direzione futura della ricerca in questo ambito.
crPROTAC: Uccidere le Cellule Tumorali con Precisione
Un gruppo di ricercatori dell’Università dell’Arizona ha messo a punto una nuova tecnica con cui uccidere le cellule del tumore, risparmiando le cellule sane. Per ora è stata sperimentata solo in cellule in coltura, ma si spera che risulti efficace anche nello studio condotto con animali di laboratorio, prima di poter procedere con le verifiche cliniche negli esseri umani.
La nuova tecnica, descritta dai ricercatori in un articolo pubblicato sul Journal of the American Chemical Society (JACS), è l’evoluzione di un metodo sviluppato negli ultimi 2 decenni. Si tratta della tecnologia PROTAC, acronimo di PROteolysis-TArgeting Chimera, ovvero “chimera che ha come bersaglio la proteolisi”. Le proteine chimera, chiamate anche proteine di fusione, sono dovute alla fusione di pezzi di altre proteine.
I PROTAC contengono da un lato una porzione che lega la proteina di interesse, o bersaglio. Dall’altro lato, includono un componente del sistema ubiquitina-proteasoma, un macchinario cellulare che serve a degradare le proteine danneggiate o che non servono più. Grazie al legame con il PROTAC, la proteina bersaglio viene distrutta. Se si sceglie come bersaglio una proteina essenziale per la cellula, il PROTAC può quindi indurne la morte.
Nel 2008 alcuni ricercatori della Yale University, uno degli atenei più prestigiosi degli Stati Uniti, hanno dimostrato che un PROTAC appositamente progettato era in grado di degradare il recettore degli androgeni. Quest’ultima è una proteina fondamentale nel tumore della prostata, nonché un bersaglio della terapia ormonale di deprivazione androgenica.
Superato l’entusiasmo iniziale, gli scienziati che lavorano con i PROTAC si sono però accorti di un grosso limite del sistema. Queste molecole, piccole e capaci di penetrare facilmente nelle cellule, possono dare effetti indesiderati perché non agiscono sempre in maniera selettiva. Wei Wang e il suo gruppo, dell’Università dell’Arizona, hanno cercato un modo per superare questo problema e ci sono riusciti creando i crPROTAC, dove “cr” sta per “click release”, o “rilascio dopo un click”.
Nella nuova strategia si utilizza una forma inattiva del PROTAC, che si attiva solo dopo avere legato, all’interno della cellula, un particolare peptide, ossia una molecola costituita da pochi amminoacidi. L’aspetto cruciale di questo miglioramento è che si impiega un peptide che può entrare solo nelle cellule tumorali e non nelle cellule sane. Si può immaginare questo tipo di PROTAC come una pistola che riesce a entrare in tutte le cellule, ma che spara solo quando c’è il peptide che tira il grilletto (click).
Nel loro lavoro i ricercatori statunitensi hanno valutato con successo il crPROTAC in cellule in coltura derivate dal tumore della mammella umano. È un primo risultato che apre la strada a un nuovo modo per fare arrivare il farmaco antitumorale solo dove serve.
Referenza: Chang M, et al. J. Am. Chem. Soc. Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target Activation. 2023;145(25):14155-14163.
Slfn11: Un Nuovo Meccanismo di Morte Cellulare Tumorale
È stato scoperto un meccanismo che porta le cellule tumorali alla morte finora completamente sconosciuto e che, se confermato anche nei pazienti, potrebbe portare a nuovi trattamenti anti-cancro che sfruttano lo stesso percorso. Il risultato si deve allo studio pubblicato sulla rivista Science e guidato dall’Istituto olandese per il cancro di Amsterdam.
Molti trattamenti contro il cancro, come la chemioterapia, danneggiano il Dna cellulare e, dopo troppi danni irreparabili, le cellule si avviano alla morte. La responsabile di questo processo è la proteina p53, una sentinella cellulare che impedisce la divisione cellulare incontrollata e la formazione del cancro. Le cose, però, non sono sempre così semplici: “In più della metà dei tumori, p53 non funziona più”, afferma Thijn Brummelkamp, che ha coordinato la ricerca insieme a Reuven Agami.
Sottoponendo a chemioterapia cellule coltivate in laboratorio nelle quali erano stati spenti alcuni geni, gli autori dello studio hanno così scoperto che, quando p53 non funziona, entra in gioco un gene chiamato Slfn11, che spegne i ribosomi, le fabbriche di proteine delle cellule, facendole morire. Questo gene non è in realtà sconosciuto alla ricerca sul cancro: è spesso inattivo, infatti, nei tumori di pazienti che non rispondono alla chemioterapia, un meccanismo che ha ora finalmente una spiegazione.
“Ma questa scoperta fa emergere molte nuove domande, come di solito accade nella ricerca fondamentale”, dice Brummelkamp: “Dove e quando si verifica questo percorso nei pazienti? Come influisce sull’immunoterapia o sulla chemioterapia?
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